1990 Fiscal Year Annual Research Report
アスパラギン酸プロテア-ゼの基質遷移状態概念に基づく阻害剤の分子設計と合成研究
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02670966
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
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| Keywords | アスパラギン酸プロテア-ゼ / 酵素阻害剤 / 分子設計 / 基質遷移状態誘導体 / レニン / HIVプロテア-ゼ / ペプチドmimic / 高血圧症治療薬 |
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| Research Abstract |
1.分子設計.アスパラギン酸プロテア-ゼとそれらの基質との相互作用の解析を行ない,基質遷移状態誘導体より阻害剤の分子設計を行なった。レニンにおいては,angiotensinogenとレニン複合体の相互作用の解析デ-タを基に水素結合,立体的,静電的及び疎水的相互作用を考慮した阻害剤のデザインを行なった。すなわちP3,P1によ、り疎水性でかさだかい置換基を導入し,P3ーP2のPheーHis結合は酵素分解を受けやすいので酵素に安定なretroーinverso amide bond に変換し,transitionーstate mimicとしてノルスタチン型bioisostereを導入した。
2.阻害剤の合成.基質遷移状態誘導体コンセプトに基づいて光学的純度の高い阻害剤を合成した。Stereoisomerも合成し立体の重要性の知見を得た。
3.HIVプロテア-ゼにおいては,まず基質ペプチドの合成を行ない,酵素基質相互作用を検討した。遷移状態誘導体の概念に基づいて基質の切断部位(P1ーP1')のアミド結合をisostericな基に変換した各基質遷移状態誘導体を合成した。
4.酵素との相互作用において,阻害剤の立体化学は極めて重要であるが,これらを立体選択的に効率よく合成するためには種々解決すべき問題点があり,光学的純度の高い阻害剤の効率的合成法を確立した。
5.酵素ー阻害剤複合体の結晶化を試み,そのX線結晶構造解析より,アスパラギン酸プロテア-ゼの活性中心の反応機構の解明及びインヒビタ-分子設計の方法論の確立を検討中である。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Hiromu Harada: "A practical synthesis of(2R)ー3ーmorpholinocarbonylー2ー(1ーnaphthylmeーthyl)propionylーLーhistidine moiety (P4ーP2)in renin inhibitors." J.Org.Chem.55. 1679-1682 (1990)
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[Publications] Kinji Iizuka: "Synthesis and structureーactivity relationships of human renin inhibitors designed from angiotensinogen transition state." Chem.Pharm.Bull.38. 2487-2493 (1990)
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[Publications] Kinji Iizuka: "Orally potent human renin inhibitors derived from angiotensinogen transition state:design,synthesis,and mode of interaction." J.Med.Chem.33. 2707-2714 (1990)
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[Publications] Hiromu Harada: "A practical synthesis of an orally potent renin inhibitor,isopropyl(2R,3S)ー4ーcyclohexylー2ーhydroxyー3ー(Nー((2R)ー2ーmorpholinocarbonylーmethylー3ー(1ーnaphthyl)propionyl)ーLーhistidyl)aminobutyrate." J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1.2497-2500 (1990)
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[Publications] Hiromu Harada: "Synthesis of human renin inhibitory peptides,angiotensinogen transitionーstate analogs containing a retroーinverso amide bond." Chem.Pharm.Bull. 38. 3042-3047 (1990)
