肝発癌過程のマ-カ-酵素の特異的発現機構と機能の解明

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03151004
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 佐藤 清美 弘前大学, 医学部, 教授 (50006079)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮城 妙子 東北大学, 抗酸菌病研究所, 助教授 (50006110) ; 菊池 九二三 北海道大学, 免疫科学研究所, 教授 (20006117) ; 遠藤 英也 鳥取大学, 医学部, 教授 (40037320) ; 谷口 直之 大阪大学, 医学部, 教授 (90002188) ; 村松 正實 東京大学, 医学部, 教授 (10035454)
• Keywords: 肝発癌 / マ-カ-酵素 / グルタチオンSートランスフェラ-ゼ / 転写調節因子 / 癌遺伝子 / Gタンパク質 / プロティンホスファタ-ゼ / プロテアソ-ム

Research Abstract

本年度の主要な研究成果は以下の通りである。
1)ペルオキシソ-ム増殖剤や変異原性発癌剤で誘導された肝前癌病変ではペルオキシソ-ム局在性の酵素(enoyl CoA hydrataseなど)が欠損する。2)GSTーP遺伝子のサイレンサ-に働く転写因子の1つがNFILー6と同定された。3)ラット肝前癌病巣ではMnース-パ-オキシドデスムタ-ゼ(MnーSOD)の発現は抑制される傾向を認めた。サイトカインやエンドトキシンなどによりヒト株細胞のMnーSODはプロティンキナ-ゼC依存性に誘導されることを見い出した。4)カタラ-ゼ遺伝子のサイレンサ-は、肝特異的に発現するタンパクの遺伝子と共通であり、肝癌では同領域に働く転写抑制因子(35kDa)が発現していた。5)ラット肝発癌過程で、プロティンホスファタ-ゼは分子種特異的に発現する。6)低分子量GTP結合タンパク質(smg p21)のGDP/GTP交換反応を促進するsmg GDSは、Kーras p21の交換反応も促進し、cーfosを発現させ、NIH/3T3細胞を形質転換する。これらの知見は、Rasの情報伝達系を解明したものであり、癌化との関連で重要と考えられる。7)プロテアソ-ムの構成サブユニット群はヒト肝癌、腎癌などで協調的に異常発現する。プロテアソ-ムは癌遺伝子産物や細胞周期調節タンパクを分解するほか、免疫応答、とくに抗原提示に関与することが示唆されている。
肝発癌過程のマ-カ-酵素の発現調節機構として、遺伝子のシス-エレメントに働く転写因子の重要性が示唆される。これら因子の発現あるいは抑制が癌に特異的であるのか、その発現に癌遺伝子が関与しているのか、さらにクロフィブレ-トによるGSTーPの低下はcーJUN/cーFOSとペルオキシソ-ム増殖剤レセプタ-との相互作用によることが示唆されるので、転写因子間の相互作用による発現調節機構の解明が今後の課題と考えられる。

Research Products

• [Publications] Yokoyama Yoshihito: "Loss of peroxisomal enzyme expression in preneoplatic and neoplastic lesions induced by peroxisome proliferators in rat livers" Carcinogenesis. 13. 265-269 (1992)
• [Publications] Imagawa Masayoshi: "Silencer binding proteins function on multiple ciselements in the glutathione transferase P gene" Nucleic Acids Research. 19. 5-10 (1991)
• [Publications] Fujii Junichi: "Phorbol ester induces manganese-superoxide dismutase in tumor necrosis factor-resistant cells" Journal of Biological Chemistry. 266. 23142-23146 (1991)
• [Publications] Kitamura Kazuki: "mRNA level of catalytic subunits of protein phosphatases 1,2A,and 2C in hepatocarcinogenesis" Japanese Journal of Cancer Research. 83. 66-71 (1992)
• [Publications] Mizuno Takakazu: "A stimulatory GDP/GTP exchange protein for smg p21 is active on the post-translationally processed form of c-Ki-ras p21 and rho A p21." Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A.88. 6442-6446 (1991)
• [Publications] Kanayama Hiro-omi: "Changes in expressions of proteasomes and ubiquitin genes in human renal cancer cells" Cancer Research. 51. 6677-6685 (1991)
• [Publications] Sato Kiyomi: "Biochemical and Molecular Aspects of Selected Cancers,Vol.1" Academic Press, 177-226 (1991)