最強の血管新生誘導物質、オカダ酸による癌性血管新生の機構解明とその制御

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03152147
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 及川 勉 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (40120141)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菅沼 雅美 国立がんセンター研究所, がん予防研究部, 研究員 (20196695)
• Keywords: 血管新生 / 血管新生誘導物質 / オカダ酸 / 発癌プロモ-タ- / 発癌プロモ-ション

Research Abstract

血管新生をタ-ゲットとした癌薬物療法の確立を目的とした研究過程で、抗発癌プロモ-ション活性を示すretinoid、vitamin D_3誘導体が血管新生を阻害することを見出した。一方、発癌プロモ-タ-・TPAが血管新生を誘導することが報告されている。これらの知見を基に、血管新生は癌増殖だけでなく、発癌プロモ-ションとも密接な関連があると考えた。この仮説を検証する研究の一端として、TPAと作用機構が異なるオカダ酸が血管新生誘導作用を示すか鶏卵漿尿膜法により検討した。オカダ酸は血管新生を用量依存的に誘導し、最小有効用量は5fmol/egg、ED_<50>値は90fmol/eggであった。その活性はTPAの血管新生誘導活性よりも強く、オカダ酸は現在のところ最強の血管新生誘導物質である。さらに、オカダ酸による誘導はTPAに比べ、遅れて発現した。すなわち、50%のeggに血管新生を誘導するのに要する時間で比較すると、両者の間に約8時間の差が認められた。遺伝子の発現でもTPAにより誘導は早く、オカダ酸では遅いことが知られている。したがって、オカダ酸による血管新生はTPAとは異なる作用機構で誘導されると考えられる。さらに、オカダ酸クラス発癌プロモ-タ-が血管新生を誘導するかを鶏卵漿尿膜法により検討した結果、これらは強力な血管新生誘導活性を示すことが判明した。また、sarcophytol Aはオカダ酸が誘導する発癌プロモ-ション活性を抑制する。この抑制作用を私どもが見出した血管新生阻害物質medroxyprogesterone acetateが増強するという興味ある成果を得ることに成功した。以上の研究成果は、血管新生が発癌プロモ-ションにおいても重要な機能を果たしている、という私どもの仮説の正当性をサポ-トするものと考えられる。したがった、これらの知見を基盤にして癌性血管新生を本質的に解き明かすことにより、癌征圧のための新しい道が切り拓かれることが期待できる。

Research Products

• [Publications] Oikawa,T.: "Inhibition of angiogenesis by 15-deoxyspergualin" J.Antibiotics. 44. 1033-1035 (1991)
• [Publications] Oikawa,T.: "Antitumor effect of 22ーoxaー1α,25ーdihydroxyvitamin D_3,a potent angiogenesis inhibitor,on rat mammary tumors induced by 7,12ーdimethylbenz[a]anthracene" AntiーCancer Drugs. 2. 475-480 (1991)
• [Publications] Oikawa,T.: "Eponemycin,a novel antibiotic,is a highly powerful angiogenesis inhibitor" Biochem.Biophys.Res.Commun. 181. 1070-1076 (1991)
• [Publications] Oikawa,T.: "Okadaic acid is a potent angiogenesis inducer" Jpn.J.Cancer Res.83. 6-9 (1992)
• [Publications] 及川 勉: "腫瘍と血管新生" 血管と内皮. 2. (1992)
• [Publications] 及川 勉(井出利憲編): "血管新生誘導因子(Angiogenesis Factor)生物薬科学実験講座" 広川書店, (1992)