1991 Fiscal Year Annual Research Report
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03258210
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
首藤 紘一 東京大学, 薬学部, 教授 (50012612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
影近 弘之 東京大学, 薬学部, 助手 (20177348)
大和田 智彦 東京大学, 薬学部, 助手 (20177025)
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| Keywords | レチノイン酸 / レチノイド / Re80 / レチノイン酸レセプタ- / 白血病 / 癌 / 化学療法 / 構造活性相関 |
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| Research Abstract |
細胞分化や形態形成にかかわるレチノイン酸は核内レセプタ-を介してその作用を発揮していることが、最近の我々および他の研究者によって明らかにされた。本研究はこのレチノイン酸の作用を合成化合物によって代行し、特異的あるいは選択的にレチノイン酸レセプタ-を活性化させようとするものである。これは、癌をはじめとする悪性の病気の治療に新らたな方法を与えるものである。このため、新規化合物の合成と評価を進めた。
新規化合物としては、従来の研究でえた構造と活性との関係に関する規則を応用して,新しい骨格の化合物を合成した。その中のベンヅイミダゾ-ル誘導体に新たな構造活性相関を見いだした。
合成研究を展開させ,レチノイドアンタゴニストを得ることができた。 ジアダアンチルという疎水性の大きな置換基をもつレチノイド関連化合物が前骨ズイ球性白血病細胞株HL60で検定されるレチノイド作用を可逆的に抑制した。またこの化合物はレチノイドレセプタ-にも総合した。しかし,作用は未だあまり強いものではなく,一層の努力が要する。
並行して進めている合成レチノイドの評価は,特に毒性を中心に進めつつある。予備試験の結果,Re80とコ-ドされる化合物を一つの臨床可能な物質と判定しつつある。この化合物のレセプタ-結合能は未だ測定されていないので,至急検定を計画している。
レチノイドの検定はHL60で行っているが,レセプタ-結合を並行すべきである。そのためにレセプタ-の大量生産が求められ,現在,大陽菌を用いて組変え体による生産を検討している。タンパクの可溶化に問題を残している。
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[Publications] R. Shimazawa et al: "Fluorescent and photoaffinity labelling probes for retinoic acid receptors" Biuchem Biophyl Res Commun. 179. 259-265 (1991)
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[Publications] 首藤 紘一: "レチノイン酸の作用機構" 最新医学. 46. 2213-2217 (1991)
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[Publications] Y.Hashimot,K.Shudo: "Retinoids and their nuclear reccuitors" Cell. Bial. Rev.25. 209-230 (1991)
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[Publications] Y.Fujimori et al: "Enautio and meso‐oligodeoxy ribo nucleotioceo" Nucl. Acid Res (S). 23. 143-144 (1991)
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[Publications] Y.Hashimoto,K.Shudo: "Ceytosolic nuclear tumor promotor specific binding protein" Jap.J.Can.Res. 82. 662-675 (1991)
