痛覚を伝える一次求心性線維の伝達物質と情報伝達機構

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03260103
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大塚 正徳 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (60013801)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594) ; 芳賀 達也 東京大学, 医学部, 教授 (30011646) ; 堅田 利明 東京工業大学, 生命理工学部, 教授 (10088859) ; 井川 洋二 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (40085618) ; 杉本 哲夫 関西医科大学, 医学部, 教授 (90144352)
• Keywords: 痛覚 / タキキニン / リン酸化 / 情報伝達機構 / ガン遺伝子 / キメラcDNA / G蛋白質 / 興奮性アミノ酸

Research Abstract

本年度の計画調書・交付申請書に記した各課題につき、下記の成果を得た。課題1 大塚班員は、新生ラット摘出脊髄標本において大内臓神経を刺激し、胸髄前根より内臓痛反射とみなされる約40秒持続する脱分極反応を記録した。新しく開発されたペプチド性および非ペプチド性タキキニン受容体(NKー1)拮抗薬はこれを抑制した。課題2 大久保班員は、サブスタンスPおよびK受容体のcDNA間で14種のキメラcDNAを作成し、構造と機能の相関を解析した。その結果、リガンドに対する選択性に関与する領域は、主に第2膜貫通部位から第2細胞外ル-プを含む領域であることなどが明らかにされた。杉本班員は、ラット脳幹・脊髄後角におけるニュ-ロテンシン受容体発現細胞の分布様式を明らかにした。課題3 堅田班員は、ハチ毒由来のマストパランやある種の三環系抗うつ薬などが、受容体を介さずに直接G蛋白質を活性化する機構を明らかにし、タキキニンによる細胞内情報伝達系の研究に有用なモデルを提供した。芳賀班員は、ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体およびロドプシンが、アゴニストおよび光依存性にリン酸化されること、これに関与するキナ-ゼにはG蛋白質のβγサブユニットによって活性化されるものとされないものの2種あることを示した。課題4 井川班員は、新生ラットの下肢に化学的痛み刺激を長時間与えた後、腰髄から得た核分画で、200Kと55Kの蛋白が増え、80Kの蛋白が減少することを示した。56℃の熱刺激を加えた後は、cーfos,cーmycのmRNAは増加し、cーras,Krevー1のmRNAには変化がなかった。今後、これら痛み刺激特異蛋白について解析する予定である。課題5 村瀬班員は、幼若ラット単離脊髄後角細胞で、興奮性アミノ酸受容体チャネルに対するcAMPの効果をみたところ、カイニン酸による電流が1.5ー2倍増大することを見いだした。広部班員は、鎮痛効果を有するキョウトルフィンのチロシン残基を縮合環に変換した安定な誘導体を合成し、この効果をみたところ、マウスで持続の長い鎮痛効果が認められた。このことより、芳香族アミノ酸縮合閉環体が内因性鎮痛関連物質として生成されていることが期待された。課題6 矢内原班員は、主として抑制性の作用を示すガラニンについて、その誘導体を合成し、構造ー活性相関を追究したところ、誘導体のひとつが分泌系と神経系のガラニン受容体に対して異なった親和性を示すことを明らかにした。