アルコール離脱症状の遺伝疫学的研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03454203
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 原田 勝二 筑波大学, 社会医学系, 助教授 (60086618)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 親次 筑波大学, 社会医学系, 講師 (90162437) ; 田中 栄之介 筑波大学, 社会医学系, 講師 (30138416) ; 下條 信弘 筑波大学, 社会医学系, 教授 (00080622) ; 小田 晋 筑波大学, 社会医学系, 教授 (90049156) ; 三澤 章吾 筑波大学, 社会医学系, 教授 (50086534)
• Keywords: アルコール離脱症状 / GABA / autoreceptor / ALA / ALA-dehydratase / 遺伝子型 / GSSG / 酵素活性阻害

Research Abstract

これまで、我々は抑制性に作用する主要な神経伝達物質であるGABAに焦点をあて、アルコール離脱症状の発生機序の解明を行ってきた。GABAのagonistとして知られるdelta-aminolevulic acid(ALA)はGABAと競合的にGABA autoreceptorに作用し、GABAの放出を抑制することが知られている。一方、一連のヘム合成系の第二番目に位置するALA dehydratase(ALAD)には二種の対立遺伝子により産生される三表現型(1,2-1,2)が存在する。本年度はこの遺伝的多型とアルコール離脱症状との相関を検索するため、アルコール依存症患者66名の末梢血から抽出したDNAを用いて三種の遺伝子型のタイピングを行った。
対照群としては、非アルコール性患者82名および一般健常人集団52名を用いた。その結果、アルコール依存症には1型遺伝子のみ検出されたのに対し、対照群には1型遺伝子のみならず2型遺伝子も検出され、両群の間には有意の差(P<0.005)が存在した。
この原因をGABA autoreceptorに対するALAの競合作用との観点から追求した。アルコール乱用下においては、酸化型グルタチオン(GSSG)が生体内において増加することが知られており、GSSGは一般的に酵素のSH基と反応し活性阻害をもたらす。そこで、ALAD1型、2-1型、2型の各々についてGSSGの阻害効果を調べた。GSSG 0.1mM〜0.8mMの濃度で実験した結果、1型は濃度依存症に急速に失活するのに対し、2-1型、2型は0.1mMで一度活性化された後、緩やかに活性が低下していった。このことから1型のほうが2型より阻害されやすいため、細胞内ALA濃度が2型の場合より高くなり、GABA autoreceptorに対し、agonistとして作用し、GABA放出を抑制する結果、抑制系低下によるさまざまな神経症状が出現することが推測される。

Research Products

• [Publications] 原田勝二、高瀬修二郎 他4名: "アルコール性肝疾患に関する遺伝疫学的研究" アルコールと薬物依存. 28. 400-413 (1993)
• [Publications] 原田勝二: "日本人における胃粘膜б-ADHアイソザイムの検索" アルコールと医生物学. 16. 57-61 (1993)
• [Publications] J.Nakamura,S.Harada,N.Tanaka: "Relationship between alcohol consumption and the activity of GPT-binding regulatory proteins in human erythrocyte membranes." Clin.Chim.Acta.215. 1-7 (1993)
• [Publications] 高田昭、原田勝二 他10名: "アルコール性肝障害に対する新しい診断基準作成の提案" 肝臓. 34. 888-896 (1993)
• [Publications] S.Harada and S.Zhang: "New strategy for detection of ALDH2 mutant" Alcohol & Alcoholism. 28. 11-13 (1993)
• [Publications] 原田勝二、佐藤親次、小田晋 他2名: "アルコール関連疾患と相関する多型性遺伝子の検索" アルコール研究と薬物依存. 28. 240-241 (1993)