興奮性アミノ酸のアクロメリン酸による筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03454244
• Research Institution: The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 篠崎 温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 郭 伸 東京大学, 医学部, 助手 (40160981) ; 石田 美知子 財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Keywords: 脊髄運動ニューロン / 興奮性アミノ酸 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死

Research Abstract

アクロメリン酸の量が極めて少なく、少量で特異的な神経細胞死を起こす方法を確立するため、髄注の時間・濃度をいろいろ変えて運動ニューロンを選択的に破壊する方法を探った。現在代表的な興奮性アミノ酸アゴニストといわれるカイニン酸、NMDA、AMPAを対照にアクロメリン酸を中心に適用した。これらのアゴニストはそれぞれ特異的な部位に神経細胞死を起こすことが可能であるが、現在までのところ、脊髄運動ニューロンを選択的に破壊する薬物はまだ見つかっていない。しかし、低濃度長時間適用法と新しい興奮性アミノ酸アゴニストを開発することにより筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発は可能ではないかとのかなり良い印象を得ている。従って新しいアゴニストの開発も合わせ行うこととし、アクロメリン酸、ドウモイ酸、カイニン酸に加えて、MFPA,CPGなどの強力なカイノイドを勢ぞろいさせた。興味あることにこれらのカイノイドは、著しい脱分極活性を示すものの、必ずしも同じ薬理学的性質を示さない。つまりカイニン酸受容体には結合するものの、カイニン酸受容体には数種のサブタイプが存在することを示唆しており、ある種のサブタイプが運動ニューロンに発現しておれば、そのアゴニストを検索すれば良い結果を生むことになる。全身投与した場合の神経学的症状はそれぞれ異なり神経細胞死発現の部位も異なった。しかしこれらの薬物のうちからは脊髄運動ニューロンのみを破壊する薬物ないし適用方法はまだ見つかっていない。これらの薬物もその量は決して大量ではなく、極めて厳しいが、こうした薬物を髄中投与ないしは動脈内注射することにより、筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発を試みた。

Research Products

• [Publications] Kwak,S.: "Acromelic acid,a novel kainate analogue,induces longlasting paraparesis with selective degeneration of interneurons in the rat spinal cord." Exp.Neurol.116. 145-155 (1992)
• [Publications] Kwak,S.: "New,potent kainate derivatives:comparison of their affinity for ^3Hkainate and ^3H-AMPA binding sites." Neurosci.Lett.139. 114-117 (1992)
• [Publications] Hashimoto,K.: "Configurational variants of hydroxyphenylkainoids:Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg.Med.Chem.Lett.2. 743-746 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist:pharmacological difference between rat central neurones and crayfish neuromuscular junction." Comp.Biochem.Physiol.103C. 13-17 (1992)
• [Publications] 郭 伸: "興奮性アミノ酸による神経疾患モデル" 最新医学. 47. 138-142 (1992)
• [Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプターの中枢薬理" 薬物・精神・行動. 12. 55-65 (1992)
• [Publications] 篠崎 温彦: "植物由来の興奮性アミノ酸" 化学と生物. 30. 347-348 (1992)
• [Publications] 篠崎 温彦: "代謝調節型興奮性アミノ酸受客体の特徴" 医学のあゆみ. 162. 418-418 (1992)
• [Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine:novel conformationally restricted glutamate analog." Bioorg.Med.Chem.Lett.3. 15-18 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta Neurol.Exp. in press.
• [Publications] 篠崎 温彦: "主なケミカルメディエイターおよびレセプターの最近の知見" Clin.Neurosei.10. 1139-1141 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory Amino Acids" Fidia Foundation, 292 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Neuroreceptor,Ion Channels and the Brain" Elsevier Science Publishers, 234 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acid receptors;design of agonists and antagonists" Ellis Horwood, 382 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Maturation Phenomenon in Cerebra Ischemia" Springer-Verlag, 208 (1992)
• [Publications] Ohfune,Y.: "Drug design,molecular modeling and the neuroscience" Raven Press, (1993)
• [Publications] 篠崎 温彦: "老年期痴保ー神経細胞死の分子機構" 科学評論社, 176 (1992)
• [Publications] 篠崎 温彦: "生物薬科学実験講座「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)
• [Publications] 石田 美知子: "Annual Review神経1992" 中外医学社, 360 (1992)
• [Publications] 郭 伸: "Annual Review神経1992" 中外医学社, 360 (1992)