1991 Fiscal Year Annual Research Report
パ-キンソン病関連内在性脳内アミンをリ-ド化合物とする抗パ-キンソン病薬の開発
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03557094
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩澤 義郎 田辺製薬(株), 基礎生物研究所, 所長
樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159)
増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697)
太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503)
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| Keywords | パ-キンソン病 / 抗パ-キンソン病薬 / テトラヒドロイソキノリン類 |
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| Research Abstract |
抗パ-キンソン病薬候補としてアルキル基の種類、位置、個数の異なる10数種のテトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物を新たに化学合成し、光学分割が必要なものに関しては光学活性カラムを用いて高速液体クロマトグラフにて分取を行なった。
一方上記化合物群のリ-ド化合物である1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1MeTIQ)を用い薬理活性に関し詳細に検討を行なったところ、1MeTIQは行動楽理学的に完全にパ-キンソニズムを予防することが明らかとなった。更に従来からパ-キンソン病の対症療法薬として最も一般的に用いられているL-ド-パを著しく増強する作用があることも認められた。ド-パミンの受容体であるD_1,D_2いずれにも全く結合活性を示さないことから本作用はド-パミン対する直接作用ではな行ことが明かとなった。またド-パミンの分解を司るモノアミン酸化酵素の阻害活性をも示さないことから1MeTIQは従来のパ-キンソン病に対する薬物とは全く異なる機序でパ-キンソン病様症状を改善している可能性が強く示唆された。おそらくチロシン水酸化酵素に対する賦活効果あるいはその後のグルタミン酸作動系ニュ-ロン等に活性を有している可能性がある。
そこで本年度の購入備品であるストップドフロ-装置を用いて、チロシン水酸化酵素に対するTIQ類の作用を検討すべく装置等の測定条件設定を行なった。従来では検出することが不可能であったTIQ類と活性酸素種及びチロシン水酸化酵素とのミリ秒以下での反応が追跡可能となり、現在抗パ-キンソン病薬に対する評価システムを構築中である。今後は合成した化合物群の中から更に薬効の著しい化合物を見いだし、より精緻な構造活性相関を展開して行きたいと考えている。
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[Publications] Y.Tasaki: "1-Methy L-1,2,3,4-tetrahydroisoguinolive(1MeTIQ),decreasing in MPTP-treated mouse,prevents parkinsonism-Like behavior abnormalities" J.Neurochem.57. 1940-1943 (1991)
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[Publications] H.Ono: "Amphetamine-antagonistic property of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoguinoline:inhibition of spinal reflex-enhancing effects of methamphetamine,phenylethylamine and nomifensine" Brain Research.564. 319-322 (1991)
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[Publications] K.Kikuchi: "Metabolism and penetration through blood-brain barrier of parkinsonism-related compounds:1,2,3,4-tetrahydroisoguinoline (TIQ)and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoguinoline(1MeTIQ)." Drug.Metab.Dispos.19. 257-262 (1991)
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[Publications] T.Suzuki: "Cytochrome P-450 isozymes catalysing 4-hyclroxylation of parkinsonism related compound,1,2,3,4-tetrahydroisoguindine in rat liver microsomes" FASEB J.6. 771-776 (1992)
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[Publications] S.Ohta: "Basic,clinical and therapeutic of Alzheimer's and Parkinson's diseases" Plenum press., 4 (1991)
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[Publications] S.Ohta: "Parkinson's disease,From clinical aspects to Molecular basis" Springer Verlag, 7 (1991)
