1993 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病関連内在性脳内アミンをリード化合物とする抗パーキンソン病薬の開発
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03557094
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩澤 義郎 田辺製薬(株)生物研究所, 所長
樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159)
増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697)
太田 茂 東京大学, 医学部, 助教授 (60160503)
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| Keywords | パーキンソン病 / 抗パーキンソン病薬 / テトラヒドロイソキノリン類 |
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| Research Abstract |
本年度はTIQ誘導体の中でとくにメチル基の置換位置と活性の関係について検討を加えた。(1R,3S)-1,3-DiMeTIQ及び(1S,3S)-1,3-DiMeTIQをそれぞれ不斉合成を行った。続いて両化合物それぞれの薬理作用を比較する目的でddY系雄性マウス(5週齢)に腹腔内投与後の自発的運動量の変化をOpen Field Testを用いて検討した。その結果、いずれも用量依存的に移動量(ambulation)を増加させ、持続性も増大させたが、作用としては(1S,3S)体の方が強かった。
次に新たなTIQ誘導体として1,1-DiMeTIQ、3,3-DiMeTIQ、1,3,3-trimethyl-TIQ(1,3,3-TriMeTIQ)を合成し、ddY系雄性マウス(5週齢)に腹腔内投与した場合のLD_<50>を他のTIQ類と比較した結果、1,3,3-TriMe体>3,3-DiMe体、(1R,3S)体、(1S,3S)体>1,1-DiMe体>1-MeTIQ、TIQの順に急性毒性が強いことが明らかとなった。これは、メチル基の数が増えるに従い脂溶性が増し脳への移行性が高まることも要因の一つと考えられる。
以上述べたように、メチル基の有無や置換位置、立体配置の違いによりTIQ類の活性は大きく変わる。このことは、TIQ誘導体の構造活性相関を考える上で重要な知見であると思われる。今後上記の知見を踏まえて抗パーキンソン病薬の開発に向け研究を継続したい。
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[Publications] H.Nakagawa: "A novel metabolite of 3,4-methylenedioxyamphetamine(MDA):formation of 3-methyl-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinotine and its pharmacologial" Biol.Pharm.Bull.16. 579-582 (1993)
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[Publications] M.Tateyama: "Effect of 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on ambulation induced by injection of methamphetamine into the nudeus accumbeus in rats" Neuropharmacology. 32. 243-248 (1993)
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[Publications] M.Tateyama: "Inhibitory effect of 4-Phenyl tetragydroisoquenoline on locomotion and dopamine release induced by micro-inyection of methamphetamine into…" Neuropharmacology. 32. 761-766 (1993)
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[Publications] M.Tateyama: "4-phenyl tetrahydroisoquinoline,but not nomifensine or cocaine,inhibits methamptetamine-induced dopamine release." Eur.J.Pharmacol.240. 51-56 (1993)
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[Publications] H.Watanabe: "Methamptetamine antagonistic property of(+)-and(-)-4-phenyl tetra-hydroisoquinoline in rat anococcygeus muscle." Eur.J.Pharmacol. 243. 155-161 (1993)
