活性酸素産生抑制を主とする新しいタイプの抗炎症薬の開発

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03557104
• Research Institution: HIROSHIMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 石橋 貞彦 広島大学, 医学部, 教授 (90012616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 政安 裕之 第一製薬(株), 医薬品開発部, 課長代理 ; 岡村 直樹 広島大学, 医学部, 助手 (30144827)
• Keywords: 好中球 / 脳 / Ebselen / 活性酵素 / 炎症 / プロテインキナーゼC

Research Abstract

スーパーオキシドアニオン(O^-_2)に始まる活性酸素の産生は、生体防御反応等に重要ではあるが、その高い反応性ゆえに炎症、発癌,老化等の誘因ともなる。炎症における活性酸素の関与についての関心に比して乏しいこの面からの抗炎症剤の開発検討を企てた。含セレン化合物Ebselenが、強いO^-_2産生抑制を示することを出発点として、抗炎症作用を調べたところ、種々のタイプの炎症に抑制的であった。たまたま本化合物が蜘蛛膜下出血や脳硬塞の実験モデルに強い治療効果を示したところから、各相にわたって臨床試験が行われ、有望な成績を挙げつつある。この成果のため、他の炎症についての検討は足踏み状態であるが、関連化合物の中にはEbselenに優とも劣らないような強いO^-_2産生抑制効果を示すものもあるので、今後抗炎薬として進展していくことが期待される。また、類似構造ではあるがセレンを含有しない化合物にも多少の効果が認められたので、これら化合物の活性におけるセレンの役割も興味あるところである。別の意味でセレン非含有であることの利点も考えられるかもしれない。これらEbselen類縁化合物の作用機構としてプロテインキナーゼC(PKC)阻害作用の意義を検討した。特に脳PKCへの作用と上記疾患モデルへの治療効果についてかなり検討を行ったが、確固とした結論を得るまでには至らなかった。アイソザイム等PKCについての知見の集積からこの点を解明し得るもの予期している。これら抗炎症作用研究の基礎として、O^-_2産生機構ならびにその制御機構についての検討を行った。O^-_2産生に与えるNADPHオキシダーゼと呼ばれる複合酵素系は、細胞膜上で細胞膜要因と細胞質要因が会合して活性型を構成する。この間の機構について、その活性化が多段階的であることや、従来全く報告されていない低分子因子も関与している可能性があること等、いくつかの新知見を得た。

Research Products

• [Publications] Masanori HIURA: "Stimulation of superoxide anion production in guinea pig polymorphonuclear leukocytes by hypotonic conditions in combination with protein kinase C activaters" Arch. Biochem. Biophys.291. 31-37 (1991)
• [Publications] Sakahiko ISHIBASHI: "Mechanism for production of active oxygen metabolites on plasma membrane of neutrophils" Membrane. 16. 131-140 (1991)
• [Publications] Hisashi TAKESUE: "A novel low molccular weight factor detected in the cytosol of guinea pig neutrophils to enhance superoxide anion production" Biochem. Intern.28. 533-541 (1992)