1992 Fiscal Year Annual Research Report
エンドトキシンショック発症のメカニズム-動物モデルの作成とその抑制実験-
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03670220
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
稲田 捷也 岩手医科大学, 医学部, 講師 (80048446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
遠藤 重厚 岩手医科大学, 医学部, 講師 (30160394)
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| Keywords | エンドトキシン / 敗血症モデル / 致死作用 / 低血圧 / 一酸化窒素 / TNF-α / IL-2 / マウス |
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| Research Abstract |
エンドトキシンショックはエンドトキシンによって産生されたTNF-αなどのサイトカインがメディエーターになってショックが発現されると考えられてきた。しかし、臨床例ではエンドトキシン→サイトカイン→ショックの例はなく、逆にサイトカインの異常高値が先行し、エンドトキシン血症でショック発現する、すなわちサイトカイン→エンドトキシン→ショックのsequenceを示唆する結果を得ている。そして先行するサイトカインはTNF-αとインターロイキン2(IL-2)であることを見いだした。そこでこの研究の目的はこれらサイトカイン(組み換え体)とエンドトキシンを組み合わせたマウス致死のモデルを作成し、種々の薬剤で抑制できるか否かを検討し、エンドトキシン単独投与モデルと比較検討し、その機作の違いにを検討することである。前年度は致死量以下のエンドトキシン(以下LPS,50μg)とTNF-αの同時静注でのマウス致死作用にさらにIL-2を加えてると、死亡までの時間は短縮し、死亡率は上昇することを確認した。なお、IL-2単独、IL-2+TNF-α、LPS+IL-2、ではマウスは死亡しなかったことから、IL-2はLPS+TNF-αの致死活性を増強していることが示唆された。抗PAF剤(TCV-309)、プロテアーゼインヒビター(FUT-175)での抑制実験からLPS単独投与と、LPS+TNF-α+IL-2投与のショック発現の機作は異なることが示唆された。今年度は血圧をパラメーターに加え、さらにマウスマクロファージでのin vitro実験をくわえた。その結果、1)LPSとTNF-αは相乗的に血圧を低下させた。2)IL-2はLPS+TNF-αの180分までの血圧低下に対して何等影響しなかった。なお、IL-2自身にも血圧低下作用はなかった(180分まで)。3)血圧低下に関係する一酸化窒素(NO)の産生を抑制するL-NMMAはマウス致死作用は抑制しなかった。4)IL-2はマウスマクロファージからのLPS+TNF-αによるNO産生を促進した。以上のことから、LPS単独投与と、LPS+TNF-α+IL-2投与のショック発現の機作は異なること、IL-2は早期の血圧低下以外でエンドトキシンショックに関与していることが示唆された。
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