消化器癌の遺伝子治療ras蛋白のファルネシル化阻害による癌治療の検討

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03670354
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松橋 信行 東京大学, 医学部・(病)第三内科, 助手 (10221590)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 児玉 龍彦 東京大学, 医学部・(病)第三内科, 助手 (90170266) ; 大西 真 東京大学, 医学部・(病)第三内科, 助手 (00183236)
• Keywords: ras / ファルネシル化 / 癌治療 / HMG CoA reductase阻害剤 / farnesyl:protein transferase

Research Abstract

ras蛋白が細胞膜上にアンカ-されるために必須なfarnesyl:protein transferaseの活性を阻害すればras蛋白の発現が阻害され,その結果,ras蛋白の異常が発生,増殖に深く関与していると思われるような細胞の増殖を抑制することが期待される.このため,farnesyl:protein transferase活性を競合阻害するペプチドを合成して,それが諸種の癌細胞やras遺伝子の異常を導入した細胞の抑制効果を有するかをin vitroの細胞培養系で検討した.その結果,いずれの細胞に対しても明らかな増殖抑制効果はみられなかった.これは,ペプチドが細胞膜の内側へ到達しえないためであると考えられた.それ故,細胞内へ到達しうる特異的なfarnesyl:protein transferase阻害剤が発見されていない以上,当面は非特異的にHMGーCoA reductase阻害剤を用いて検討せざるをえない.
そこで,同じく細胞培養系でHMGーCoA reductase阻害剤の諸種の細胞の増殖に対する影響を検討した結果,各細胞種に対し様々な程度の増殖抑制作用を有することが示された.また,その抑制はLDLで代替できないことが示され,コレステロ-ル合成抑制だけによるものではないことがわかった.また,それら細胞間にはras蛋白の発現にも差があることがわかったが,ras蛋白発現の程度とHMGーCoA reductase阻害剤による増殖抑制効果は必ずしも相関しないことが判明した.すなわち,HMGーCoA reductase阻害剤による増殖抑制はコレステロ-ル,ras蛋白以外の要素によっていることが示唆された.その因子の同定は次なる課題である.