Dahl食塩感受性ラット血管壁エイコサノイド産生異常の機序に関する遺伝子学的検討

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03670438
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 上原 誉志夫 東京大学, 医学部・(病), 助手 (40184965)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松岡 博昭 東京大学, 医学部・(病), 講師 (20111544)
• Keywords: Dahlラット / フォスフォリパ-ゼA_2 / フォスフォリパ-ゼC / エイコサノイド / 血管平滑筋細胞 / プロスタサイクリン / GTP結合蛋白 / 細胞内カルシウム

Research Abstract

Dahl食塩感受性(Dahl S)ラット血管壁エイコサノイド系の産生異常について、血管平滑筋培養細胞(VSMC)を用いて分子生物学的に検討し以下の成績を得た。DahlSラットVSMCではアンジオテンシン、ブラジキニン受容体を介するアラキドン酸の遊離及びエイコサノイド産生に異常が存在するが、カルシウムイオノフォアによる最大刺激には過剰反応を示すことから、本エイコサノイド産生異常はアラキドン酸遊離段階での調節異常が主因と考えられた。アラキドン酸遊離に関与するフォスフォリパ-ゼA2(PLA2)活性及びその酵素学的特性には両群で差がみられないこと、また血管壁PLA2が従来のタイプ1またはタイプ2型と異なる特性を有することを報告した。VSMC内PLA2メッヤンジャRNAを抽出し、無細胞蛋白合成系を用いてPLA2を合成してその活性を検討したところ、DahlSラットVSMCではPLA2メッセンジャRNA含量が有意に増加していることが明らかとなった。一方、DahlSラットVSMCでは細胞内カルシウム刺激伝達系に関与するフォスフォリパ-ゼC(PLC)活性の低下がみられた。したがって、DahlSラットではPLC活性の調節機構に異常が存在し、細胞内カルシウム動員の低下とそれに基づくPLA2の活性の低下ならびにPLA2合成の低下を介してエイコサノイド産生障害が生ずる可能性が示唆された。実際同様な成績はVSMCのみならず摘出血管壁からも得られた。PLC活性調節機構の異常がDahlSラットエイコサノイド代謝障害の主因と考えられ、受容体、GTP結合蛋白及びPLCの関連について検討を加えている。

Research Products

• [Publications] Yoshio Uehara: "Rapid Smooth Muscle Cell Growth and Endogenous Prostaglandin System in Spontaneously Hypertensive Rats" American Journal of Hypertension. 4. 806-814 (1991)
• [Publications] Yoshio Uehara: "Antihyperensive Effects of Cicletanine and Renal Protection in Dahl Salt Sensitive Rats" Journal of Hypertension. 9. 719-728 (1991)
• [Publications] Yoshio Uehara: "Possible Role of Prostacyclin Synthase in Altered Prostacyclin Generation in DOCAーSalt Hypertensive Rats" American Jounal of Hypertension. 4. 667-673 (1991)
• [Publications] Yoshio Uehara: "Altered Phospholipase C Activity in Renal Medulla of DOCAーSalt Hypertensive Rats" Japanese Circulation Journal. 55. 509-515 (1991)
• [Publications] Yoshio Uehara: "Abnormal Response of Urinary Eicosanoid System to Norepinephrine Infusion in Patients with Essential Hypertension" Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acid.
• [Publications] Yoshio Uehara: "Alterations in ReceptorーMediated Activation of Phospholipase A2 in Dahl SaltーSensitive Rats" Hypertension.