1992 Fiscal Year Annual Research Report
腸内細菌による代謝を利用した大腸への選択的薬物送達のためのプロドラッグの開発
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03671028
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
中村 純三 長崎大学, 薬学部, 教授 (30115901)
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| Keywords | 腸内細菌 / 代謝 / プロドラッグ / 家兎 / 吸収 / サリチル酸 / アミノ酸抱合体 / 光学異性体 |
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| Research Abstract |
経口投与された薬物が、胃・小腸を通過している間に消化管上部で吸収されることなく,大腸に到達して薬理作用を発揮させたい場合がある(潰瘍性大腸炎,大腸癌など)。そのため,胃・小腸に比べて大腸には常在性細菌が多いという点に着目し,腸内細菌による代謝を利用した大腸への薬物送達のためのプロドラッグの開発を目的とした。腸内細菌は種類も数も多く,酵素の種類も多彩で活性も高いことが知られている。腸内細菌による代謝を利用したユニークなプロドラッグの開発は,生体が本来保持している機能を巧みに利用したドラッグデリバリーシステムであると考えられる。
本研究では,サリチル酸の各種アミノ酸抱合体,ジペプチド抱合体を合成し,その体内動態を比較検討したところ,以下の知見が得られた。
1.いずれのプロドラッグ投与においても,プロドラッグの血中濃度は投与後速やかに減少した。一方,サリチル酸の生成はほとんどみられなかった。したがって,プロドラッグからのサリチル酸の生成に関して,全身循環系での寄与は,ほとんどないと考えられる。
2.サリチル酸-D-アラニンを除くプロドラッグ(サリチル酸-L-アラニン,サリチル酸-グルタミン酸,サリチル酸-メチオニン,サリチル酸-チロシン,サリチル酸-グリシルグリシン)投与においてサリチル酸の生成と血中濃度の持続化がみられた。プロドラッグ投与後,血中にサリチル酸が出現するまでの約2時間のラグタイムがみられたことから,プロドラッグからのサリチル酸の生成が,消化管下部で起こっているものと推察される。
3.サリチル酸-D-アラニン投与においては,サリチル酸の生成はほとんどみられず,サリチル酸-L-アラニンと比較してプロドラッグの血中濃度は高くなり,光学異性体間で異なることが認められた。
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[Publications] Junzo Nakamura: "Development of a prodrug of salicylic acid,salicylic acid-L-alanine conjugate,utilizing hydrolysis by rabbit intestinal microorganisms" Journal of Pharmacy and Pharmacology. 44. 295-299 (1992)
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[Publications] Junzo Nakamura: "Unequal hydrolysis of salicylic acid-D-alanine and salicylic acid-L-alanine conjugate in rabbit intestinal microorganisms" Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 40. 547-549 (1992)
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[Publications] Junzo Nakamura: "A novel prodrug of salicylic acid,salicylic acid-glycylglycine conjugate,utilizing the hydrolysis in rabbit intestinal microorganisms" Journal of Pharmacy and Pharmacology. 44. 713-716 (1992)
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[Publications] Junzo Nakamura: "A novel prodrug of salicylic acid,salicylic acid-glutamic acid conjugate utilizing hydrolysis in rabbit intestinal microorganisms" Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 40. 2164-2168 (1992)
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[Publications] Junzo Nakamura: "Effect of oral pretreatment with antibiotics on the hydrolysis of salicylic acid-tyrosine and salicylic acid-methionine prodrugs in rabbit intestinal microorganisms" Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 40. 2572-2575 (1992)
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[Publications] Junzo Nakamura: "Hydrolysis of salicylic acid-tyrosine and salicylic acid-methionine prodrugs in the rabbit" International Journal of Pharmaceutics. 87. 59-66 (1992)
