1991 Fiscal Year Annual Research Report
新世代中枢作用薬の開発を指向した鎮咳薬のニュ-ロン性及びイオン性機序に関する研究
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03671099
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
高浜 和夫 熊本大学, 薬学部, 助教授 (80150548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
甲斐 広文 熊本大学, 薬学部, 助手 (30194658)
宮田 健 熊本大学, 薬学部, 教授 (90040310)
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| Keywords | 鎮咳薬 / デキストロメトルファン / NーメチルーDーアスパラギン酸(NMDA)リセプタ- / 中枢単一ニュ-ロン / イオントフォレシス / モルモット / パッチクランプ / 抗けいれん作用 |
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| Research Abstract |
鎮咳薬デキストロメトルファン(DM)に特異的な結合部位が脳内に存在することが明かとなり、鎮咳薬は麻薬性、非麻薬性のものにかかわらず、鎮咳作用に加えて強力な新規な抗けいれん作用、抗脳虚血作用などを示すことが報告され注目を集めている。そこで本研究は、新世代中枢作用薬の開発を志向して、新規な抗けいれん作用や抗脳虚血作用などを併せもつとして最近注目を集めている鎮咳薬のニュ-ロンレベルでの作用機序の解明を直接の目標として研究を実施し、以下の成績を得た。
1.モルモットの大脳皮質および海馬の単一神経活動に対すDMを含め数種の鎮咳薬の作用をイオントフォレシスで検討した結果、ほとんどの鎮咳薬が神経活動を抑制したが、その作用態度は鎮咳薬の間で若干異なっていた。
2.イオントフォレシスで投与したDMは同じくイオントフォレシスで投与した興奮性アミノ酸のNMDA、カイニン酸およびAMPAによるニュ-ロンの興奮を抑制し、中でもNMDAによる興奮を最も強く抑制し、アセチルコリンによる興奮も抑制した。
3.パッチクランプ下のモルモット海馬の単一ニュ-ロンにおいてパルス刺激による活動電流をDMは比較的低濃度で抑制した。内向きおよび外向き電流の中では、前者に対する作用がわずかに強い傾向がみられた。
以上の成績はニュ-ロンレベルにおける鎮咳薬の作用を一部ではあるが明らかにした最初の知見であり、本研究代表者が以前より示唆していた咳反射の中枢機構におけるNMDA受容器の関与や鎮咳薬の作用機序の一部にNMDA受容器抑制作用が関与しているという考えをニュ-ロンレベルで支持するものである。また、本研究の実施によって、イオントフォレシス法がニュ-ロンレベルにおける医薬品の作用の解析に利用可能なことが判明したことは意義深く、平成4年度は本法を咳中枢ニュ-ロンに応用するとともに、パッチクラブ法を駆使して鎮咳薬の作用のイオン性機序の解明に全力を挙げる予定である。
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[Publications] Takafumi Kawaguchi: "Effects of microiontophoretic dextromethorphan and other antitussives on single neurons in guinea pigscerebral cortex." Japan.J.Pharmacol.58. 325P (1992)
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[Publications] Kazuo Takahama: "Localization of the cough inducing site within the vicinity of the solitary tract nucleus in a guineaーpig." Life Sci.(1992)
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[Publications] Kazuo Takahama: "Involvement of NーmethylーDーaspartate receptor in the central mechanism of cough reflex." Europ.J.Pharmacol.(1992)
