肝炎ウイルスと肝発がん

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04151065
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 小池 克郎 癌研究会, 癌研究所・遺伝子研究施設部, 部長 (30085625)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小俣 政男 東京大学, 医学部, 教授 (90125914) ; 岡山 博人 東京大学, 医学部, 教授 (40111950) ; 下遠野 邦忠 国立がんセンター, 研究所, 部長 (10000259) ; 小池 和彦 東京大学, 医学部, 助手 (90234658) ; 村上 清史 金沢大学, 癌研究所, 助教授 (90019878)
• Keywords: ウイルス性肝発がん / B型肝炎ウイルス / 転写活性化 / X遺伝子 / プロテアーゼインヒビター / C型肝炎ウイルス / 前駆体蛋白質プロセッシング / 超可変領域

Research Abstract

わが国における肝がん死亡者数は年々増加しており、疫学的には肝がん患者の9割以上にB型肝炎ウイルス(HBV)およびC型肝炎ウイルス(HCV)の感染が見られ、肝炎ウイルスの感染と肝炎、肝がんの発症が密接に関係している。
HBV持続感染者では、肝炎が単にがん化の原因になっているのではなく、HBV自身がん原因子をもっていると考え、X遺伝子のがん化における関与を検討している。本年度の研究から、X遺伝子の転写にはエンハンサーによる肝特異的な調節機構があり、それをX蛋白質がコントロールしていることがわかった。さらに、X蛋白質について、セリンプロテアーゼインヒビター様の構造をもつことを指摘し、実際にセリンプロテアーゼの一つと特異的に結合し、阻害することを明らかにした。以上、X遺伝子の働きは、宿主側に逐次変化を誘発することによりがん化を起こす、一種の多段階発がんと考えられ、詳細についてさらに研究している。
他方、HCVについては、HBV感染のない肝がん患者の90%以上にその感染が見られ、遺伝子の構造と発現の研究がスタートし急速に展開している。本年度の研究では、無細胞翻訳系および培養細胞を用いた遺伝子の一過性の発現実験からウイルス蛋白質を明らかにした。ゲノムのほぼ全体を占めるORF領域から前駆体蛋白質が合成され、それがプロセスされて個々の機能蛋白質になること、またこのプロセシングに宿主およびウイルスのプロテアーゼが関与することを示した。また、とくにウイルスのエンベロープ糖蛋白質をコードする領域に変異しやすい超可変領域が存在することを明らかにし、これと持続感染との関連を示唆した。以上の結果にもとづいて、HCV遺伝子のがん化での働きについて検討を始めた。

Research Products

• [Publications] M.Arii,et.al.,: "Identification of three essential regions of hepatitis B virus X protein for trans-activation function." Oncogene. 7. 397-403 (1991)
• [Publications] I.Nakamura et.al.,: "Identification of binding protein to the X gene promoter region of hepatitis B virus." Virology. 191. 533-540 (1992)
• [Publications] K.Yaginuma,et.al.,: "A transcription initiation site for the Hepatitis B virus X gene is directed by the promoter-binding prtotein." J.Virology. 67. (1993)
• [Publications] Y.Mahe,et al.,: "Hepatitis B virus X protein transactivates human interleukin-gene through acting on nuclear factor kB and CCAAT/enhancer-binding protein-likecis elements." J.Biol.Chem.166. 13759-13763 (1991)
• [Publications] Y.Haruna,et.al.,: "Expression of X protein and hepatitis B virus replication in chronic hepatitis." Hepatology. 13. 417-421 (1991)
• [Publications] M.Hijikata,et.al.,: "Molecular structure of the Japanese Hepatitis C Viral Genome." FEBS Letters. 280. 235-238 (1991)
• [Publications] S.Mori,et.al.,: "Serodiagnostic assay of hepatitis C virus infection using viral proteins expressed in E.coli" Jpn.J.Cancer Res.(GANN). 83. 264-268 (1992)
• [Publications] A.Takamizawa,et.al.: "Structure and organization of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers." J.Virol.65. 1105-1113 (1991)
• [Publications] N.Hiramatsu,et.al.: "Immunohistochemical detection of hepatitis C virus-infeceted hepatocyte in chronic liver disease with monoclonal antibodies to core,envelope and NS3 region of hepatitis C virus genome." Hepatology. 16. 306-309 (1992)
• [Publications] K.T-Kohara,et.al.: "Internal ribosome entry site within hepatitis C virus RNA." J.Virol.66. 1476-1483 (1991)
• [Publications] M.Kohara,et.al.: "Expression and characterization of glycoprotein gp35 of hepatitis C virus using recombinant vaccinia virus." J.Gen.Virology. 73. 2313-2318 (1992)
• [Publications] J.Chiba,et.at.: "Serodiagonosis of hepatits C virus(HCV)infection with an HCV core protein moleculary expressed by a recombinant vacurovirus." Proc Nall.Acad.Sci.,USA. 88. 4641-4645 (1991)
• [Publications] T.Katayama,et.al.,: "Improved serodiagonosis of non-A,non-B hepatitis by an assay detecting antibody to hepatitis C virus core antigen." Hepatology. 15. 391-394 (1992)
• [Publications] K.Muraiso,etl.al.,: "Detection of hepatitis C virus infection by enzyme-linked immunosolbent assay system using core protein expressed in Escherichia coli." Jpn.J.Cancer Res.(GANN). 82. 879-882 (1991)
• [Publications] T.Ehata,et.al.,: "Variation in codon 84-101 in core nucleotide sequence correlate with hepatocellular injury in chronic hepatitis B virus infection." J.Cin.Invest.89. 332-338 (1992)