1992 Fiscal Year Annual Research Report

サイトカインによる細胞の増殖.分化の制御とシグナル伝達

Research Project

Project/Area Number	04152031
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	新井賢一東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	渡辺すみ子東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (60240735) 村松正明東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (50230008) 正井久雄東京大学, 医科学研究所, 助手 (40229349) 中山直樹東京大学, 医科学研究所, 助手 (80227967) 横田崇東京大学, 医科学研究所, 助教授 (50134622)
Keywords	GM-CSFレセプター / IL-3レセプター / IL-5遺伝子 / シグナル伝達 / NF-KB / HTLV-Tax
Research Abstract	サイトカインは標的細胞に多様なシグナルを誘導し、細胞の増殖や分化、生存や死などの生理活性を引き起こす。我々は、GM-CSF,IL-3をモデル系を中心としてサイトカインによって誘導される細胞内シグナルおよびサイトカイン遺伝子発現調節の分子レベルでの解析を行なっている。1)GM-CSFレセプターはα,β鎖よりなる。今回はこの両鎖によって細胞増殖および遺伝子発現を誘導する機能的レセプター複合体を血球細胞繊維芽細胞内において再構成した。そのシグナルの下流にはチロシンキナーゼが存在することを明らかにした。またレセプター以降で増殖シグナルと遺伝子発現シグナルに分離されることを示唆する実験事実を得ている。2)ヒトおよびマウスGM-CSF,IL-3遺伝子のほぼ全構造を明らかにした。またIL-3レセプターβ鎖遺伝子破壊ES細胞を相同組み替え法により作製した。これを用いてIL-3レセプターβ鎖遺伝子破壊マウスを作製中である。3)GM-CSF,IL-3遺伝子の発現調節機構の特殊性と共通性をエンハンサー交換実験を行なうことにより比較検討した。GM-CSF,IL-3遺伝子は第5染色体長腕にありわずか9キロ塩基対しか離れていないので、両遺伝子が共通の調節領域を介した制御機構があるかどうか検索中である。4)現在まで不明であったIL-5遺伝子発現調節機構の一端を解明した。IL-5遺伝子の活性化にはA-キナーゼ経路とC-キナーゼ経路の両方が必要であることを明らかにした。A-キナーゼによって発現を強く抑制されるサイトカイン遺伝子(IL-2等)もあり、シグナルがどのように分配されるか今後の検討課題である。5)サイトカイン遺伝子活性化はT細胞活性化およびHTLV-I由来Tax遺伝子に引き起こされる。Taxの直接の標的としてNF-kB前駆体p105が同定された。TaxはプロセスされたNF-kB p50を核内に増加させることを明らかにした。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Ozu,M.et al: "Regulation of the IL-3 gene and structure and function of the IL-3 receptor" Advance in Neuroimmunology. 2. 35-52 (1992)
[Publications] Arai,N.et al: "Activation of lymphokine genes in T cells:Role of cis-acting DNA elements that respond to T cell activation signals(1992)" Pharmacology and Therapeutics. 55. 303-318 (1992)
[Publications] Watanabe,S.et al: "Molecular biology of T cell derived cytokines and cytokine receptor network" Progress in Allergy and Clinical Immunology. 213-218 (1992)
[Publications] Watanabe,S.et al: "Reconstituted human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)receptor transduces growth promoting signals in mouse NIH3T3 cells:Comparison with signalling in BA/F3 proB cells" Mol.Cell.Biol.(1993)
[Publications] Miyajima,A.et al: "Cytokine receptors and signal transduction" Ann.Rev.Immunol. 10. 295-331 (1992)
[Publications] Abe,E.et al: "Eleven-base pair DNA sequence motif unique to human IL-4 gene confers responsiveness to T cell activation signals" Proc.Natl.Acad.Sci,USA. 89. 2864-2868 (1992)
[Publications] Wang,H.M.et al: "Structure of mouse IL-3 binding protein(AIC2A):Amino acid residues critical for IL-3 binding" J.Biol.Chem.267. 979-983 (1992)
[Publications] Koyano-Nakagawa,N.et al: "Reconstitution of the tunctional GM-CSF promoter:Evidence for distinct activation mechanisms that mediate the response to phorbol ester/calcium and HTLV-I Tax signals" Int.Immunol.5. (1992)
[Publications] Muramatsu,M.et al: "Protein kinase C mutants in the auto-inhibitory region exhibit two distinct properties." FEBS Lett.311. 75-79 (1992)
[Publications] Nakayama,N.et al: "Use of mamamlian cell expression clonings sytems to identify genes for cytokines,receptors,and regulatory proteins" Current Opin.Biotechnology. 3. 497-505 (1992)

1992 Fiscal Year Annual Research Report

サイトカインによる細胞の増殖.分化の制御とシグナル伝達

Principal Investigator

新井 賢一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)

Research Products

[Publications] Ozu,M.et al: "Regulation of the IL-3 gene and structure and function of the IL-3 receptor" Advance in Neuroimmunology. 2. 35-52 (1992)

[Publications] Arai,N.et al: "Activation of lymphokine genes in T cells:Role of cis-acting DNA elements that respond to T cell activation signals(1992)" Pharmacology and Therapeutics. 55. 303-318 (1992)

[Publications] Watanabe,S.et al: "Molecular biology of T cell derived cytokines and cytokine receptor network" Progress in Allergy and Clinical Immunology. 213-218 (1992)

[Publications] Watanabe,S.et al: "Reconstituted human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)receptor transduces growth promoting signals in mouse NIH3T3 cells:Comparison with signalling in BA/F3 proB cells" Mol.Cell.Biol.(1993)

[Publications] Miyajima,A.et al: "Cytokine receptors and signal transduction" Ann.Rev.Immunol. 10. 295-331 (1992)

[Publications] Abe,E.et al: "Eleven-base pair DNA sequence motif unique to human IL-4 gene confers responsiveness to T cell activation signals" Proc.Natl.Acad.Sci,USA. 89. 2864-2868 (1992)

[Publications] Wang,H.M.et al: "Structure of mouse IL-3 binding protein(AIC2A):Amino acid residues critical for IL-3 binding" J.Biol.Chem.267. 979-983 (1992)

[Publications] Koyano-Nakagawa,N.et al: "Reconstitution of the tunctional GM-CSF promoter:Evidence for distinct activation mechanisms that mediate the response to phorbol ester/calcium and HTLV-I Tax signals" Int.Immunol.5. (1992)

[Publications] Muramatsu,M.et al: "Protein kinase C mutants in the auto-inhibitory region exhibit two distinct properties." FEBS Lett.311. 75-79 (1992)

[Publications] Nakayama,N.et al: "Use of mamamlian cell expression clonings sytems to identify genes for cytokines,receptors,and regulatory proteins" Current Opin.Biotechnology. 3. 497-505 (1992)

新井賢一東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)