1992 Fiscal Year Annual Research Report
ポリ(ADP-リボース)合成阻害剤による癌遺伝子脱落の分子機構と化学療法への応用
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04152065
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
上田 國寛 京都大学, 医学部, 助教授 (00027070)
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| Keywords | ポリ(ADP-リボース) / 酵素阻害剤 / 複素環化合物 / 酵素促進剤 / カルシウムイオン / 細胞分化誘導 / テラトカルシノーマ / 癌遺伝子 |
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| Research Abstract |
1.ポリ(ADP-リボース)シンテターゼの特異的阻害剤の発見と解析ー400種を超える有機化合物のサーベイの中から、ポリ(ADP-リボース)シンテターゼの強力かつ特異的な阻害剤を多数発見した。これらの大部分はナフタルイミドやイソキノリンなど-CONH-を芳香環に組み込んだ構造、あるいはクマリンやフラボンなど-CO-を組み込んだ構造の誘導体であった。また後者のグループ(特にノボビオシン)がアルギニン特異的モノ(ADP-リボシル)トランスフェラーゼ(ニワトリヘテロフィル由来と七面長赤血球由来の2種)に特異的な阻害を与えることを見出した。
2.ポリ(ADP-リボシル)化の促進剤の発見ーポリ(ADP-リボース)シンテターゼ活性がカルシウムなどの金属イオン、エタノールなどの有機溶媒、硫酸イオンなどの多価アニオン、1.10-フェナンスロリンなどのキレーター(Mg^<++>存在下)、Trp-P-2などのカルボリン化合物によって著明に促進されることを見出した。
3.ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ阻害剤による癌細胞の人為的分化誘導ー1.で見出した新しい阻害剤の幾つか(4-ヒドロキシキナゾリン.アラキドン酸など)が培養テラトカルシノーマEC細胞を内皮様細胞に分化誘導することを見出した。
4.ベスナリノンのポリ(ADP-リボース)シンテターゼ阻害作用と細胞分化誘導作用の発見ー市販強心薬ベスナリノンとその誘導体に中等度の強さのポリ(ADP-リボース)シンテターゼ阻害作用があること、また、これらが上記EC細胞を神経細胞様(および神経膠細胞様)に分化誘導することを見出した。
5.ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ阻害剤による癌遺伝子の脱落については、上記の分化誘導細胞系を用いて現在解析中である。
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Research Products
(8 results)
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[Publications] Ikai,K.: "Poly(adenosine diphosphate-ribose)synthetase in transformed mouse epidermal cells in culture." Acta Histochem.Cyochem.24. 251-255 (1991)
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[Publications] 上田 國寛: "ポリ(ADP-リボース)代謝酵素系と生物学的機能" ビタミン. 65. 213-226 (1991)
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[Publications] Banasek,M.: "Specific inhibitors of poly(ADP-ribose)synthetase and mono(ADP-ribosyl)transferase." J.Biol.Chem.267. 1569-1575 (1992)
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[Publications] Banasik,M.: "Inhibition of poly(ADP-ribose)synthetase activity by dimethyl sulfoxide." J.Enz.Inhib.
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[Publications] Miyahara,T.: "Hyperthermic engancement of cytotoxicity and increased uptake of cis-diaminedichloroplatinum(II)into cultured human esphageal cancer cells." Jap.J.Cancer Res.
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[Publications] Ikemoto,M.: "Development of an efficient ELISA system for human liver arginase and its clinical application" Clin.Chem.
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[Publications] Kido,T.: "ADP-Ribosylation Reactions" Springer-Verlag., 410 (1992)
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[Publications] Ueda,K.: "Recent Advances in Cellular and Molecular Biology" Peeters Press, 320 (1992)
