導入オンコジーンの体細胞突然変異によって起こる個体発癌の研究

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04152116
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 勝木 元也 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20051732)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笹岡 俊邦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50222005) ; 貞野 宏之 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (70187160) ; 谷口 俊一郎 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60117166)
• Keywords: トランスジェニック / ジーンターゲッティング / H-ras / p53 / アルキル化剤 / キメラマウス / MNU / DMBA

Research Abstract

がんは遺伝子の変異が原因で起る細胞の異常増殖であることが最近益々明らかにされつつある。しかし、ヒトのがん細胞の解析からだけでは、いつ、どこで,どの遺伝子に,どのような変異が起こるかを実験的に検証することはできない。そこで特定の遺伝子に注目したトランスジェニックマウスやジーンターゲッティングマウスの作成とその解析が重要となる。
本研究は、ヒトのがん細胞から最も頻繁に活性型が見出されるras群遺伝子のうち、H-ras遺伝子導入マウスおよびがん抑制遺伝子p53のジーンターゲッティングマウスの作成とその解析を行った。
rasマウスにはアルキル化剤MNUやDMBAの投与によって短期間に高頻度の個体発がんが認められる。これらの化学物質が体細胞突然変異を導入遺伝子にひき起こすことが原因で組織特異的発がんが起こることが確認された。X線照射や、キノリン,ヘテロサイクリックアミンなどに対しては有意に高い発がんは認められなかった。
p53遺伝子ターゲッティングマウスは、キメラマウスの段階で自然発がんが頻発した。その種類は多様で、悪性リンパ腫,テラトーマ,肉腫血管肉腫,その他生後1日〜6ヶ月の間にES細胞由来の細胞から生ずることが確認された。この結果は他の研究者と著しく異なっている。その原因は未解明であるが,第1はES細胞の遺伝的背景が異なっていること。第2は、欠失させている領域が、われわれの方がはるかに大きいことなどが考えられる。
以上の結果、個体発がんを遺伝子変異を分子生物学的に直接解析しながら個体レベルで研究できるシステムが確立したものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Sasaoka,T.: "Analysis of the human tyrosine hydroxylase promoter-chloram-phenicol acetyltransferase chimeric gene expression in transgenic mice." Mol.Brain Res.16. 274-286 (1992)
• [Publications] Abeliovich,A.: "On somatic recombination in the central nervous system of transgenic mice." Science. 257. 404-408 (1992)
• [Publications] Takagi,K.: "A rapid and efficient protocol of the inverted PCR using two primer pairs." Biotechniques. 13. 176-178 (1992)
• [Publications] Ando,K.: "Chemically induced forestomach papillomas in transgenic mice carry mutant c-Ha-ras transgenes." Cancer Research. 52. 978-982 (1992)
• [Publications] Kobayashi,K.: "Genetic alteration of catecholamine specificity in transgenic mice." Proc.Natl.Acad.Sci.89. 1631-1635 (1992)
• [Publications] Izawa,M.: "Inhibition of chemical carcinogenesis in vivo by azatyrosine." Cancer Research. 52. 1628-1630 (1992)
• [Publications] Taniguchi,S.: "Effects of (-)-epigallocatechin gallate,the constituent of green tea,on lung metastasis with mouse B16 melanoma cell lines." Cancer Letters. 65. 51-54 (1992)
• [Publications] Taniguchi,S.: "Biological and Biochemical Analysis of newly identified actin in mouse B16 melanoma." Pigment Cell Research,Sypplement.2. 185-190 (1992)
• [Publications] Sadano,H.: "Differential expression of vinculin between weakly and highly metastatic B16-melanoma cell lines." Jpn.J.Cancer Res.83. 625-630 (1992)
• [Publications] Urabe,K.: "In situ hybridization for the analysis of fos oncogene in malanoma cells." Pigment Cell Res.2. 191-192 (1992)
• [Publications] Katsuki,M.: "Chemically induced tumors in transgenic mice carrying prototype human c-Ha-ras genes.Multistage Carcinogenesis." CRC Press,Tokyo, 249-257 (1992)
• [Publications] Kimura,M.: "Manipulation of myelin formation in transgenic mice.Antisense RNA and DNA." Wiley-Liss Inc., 109-120 (1992)