抗腫瘍活性オリゴペプチド構成アミノ酸の立体的差異による活性差について

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04152118
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 糸川 秀治 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (60057304)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚越 茂 (財)癌研究会化学療法センター, 副所長 (60085644) ; 一柳 幸生 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (80218726) ; 竹谷 孝一 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (20120149) ; 糸川 秀治 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (60057304)
• Keywords: 抗腫瘍活性物質 / 環状ヘキサペプチド / 構造活性相関 / 茜草根 / Rubia cordifolia / RA-VII / 抗腫瘍活性スクリーニング

Research Abstract

抗腫瘍活性環状ヘキサペプチドRA-VIIは、すでに臨床の第I相試験を受けているが、本化合物に続く、より以上の活性化合物を得るために、種々の誘導体の作製を試みた。
RA系化合物には、18員環とこれに接するジフェニルエーテルを含む特異なイソジタイロシン構造を有する14員環が存在する。RA-VIIは、N-methyl-O-methyl-L-tyrosine3分子、およびD-alanine1分子、L-alanine2分子より構成されている。二つの環の中の一つは、Tyr-5とTyr-6をジアリルエーテル結合で結ぶ高度に歪みのかかったcis N-メチルアミド結合を有する14員環部分であり、さらにもう一つは、ペプチド結合のみで形成される18員環部分である。
まず、分子全体のコンフォメーションについては、種々検討したが、コンフォメーションと活性との関係については、結論を導くに至っていない。次に、構造活性相関を論ずるために、種々の誘導体を作製することを試みた。すなわち、14員環チロシン部(Tyr-6)の水酸基について種々の置換基を導入すること、2番目に18員環のAla-2の部分において2ヵ所、3番目にやはり18員環部のTyr-3の水酸基の部分において種々の置換基を導入した。結局、60種以上におよぶ誘導体について、活性との相関関係を考察した。現在までのところ、RA-VIIに匹敵する化合物は得られているが、それを越える化合物は得られていない。
またさらに、従来、天然からRA-I〜-Xまでの化合物が得られていたが、今回、RA-XIからRA-XVIまでの6種の化合物を単離・構造決定することができた。これらの化合物は、グルコース配糖体を含む新規物質であるが、強い活性が期待されている。

Research Products

• [Publications] Hideji ITOKAWA: "Solution Forms of an Antitumor Cyclic Hexapeptides,RA-VII in Dimethyl Sulfoxide-d6 fromNuclear Magnetic Resonance Studies" Chem.Pharm.Bull.40. 1050-1052 (1992)
• [Publications] Hideji ITOKAWA: "Isomerization of Antitumor Bicyclic Hexapeptides,RA-II from Rubia cordifolia.Part 4.Conformation-Antitumor Activity Relationship" J.Chem.Soc.Perkin Trans.2. 1635-1642 (1992)
• [Publications] Hideji ITOKAWA: "New Antitumor Bicyclic Hexapeptides,RA-IX and -X from Rubia cordifolia.Part 3.Conformation-Antitumor Acti-vity Relationship" J.Chem.Soc.Perkin Trans.1. 455-459 (1992)
• [Publications] Hideji ITOKAWA: "New Antitumor Bicyclic Hexapeptides,RA-XI,-XII,--XIII,and -XIV from Rubia cordifolia" Chem.Pharm.Bull.40. 1352-1354 (1992)
• [Publications] Hideji ITOKAWA: "Structures and Conformations of Metabolites of Anti-tumor Cyclic Hexapeptides,RA-VII and RA-X" Chem.Pharm.Bull.40. 2984-2989 (1992)
• [Publications] Hideji ITOKAWA: "Preparation and Cytotoxicity of Hexapeptides,RA Derivatives" Chem.Pharm.Bull.41. (1993)
• [Publications] 糸川 秀治編: "生薬の開発と評価" (株)シーエムシー, 402 (1993)