1992 Fiscal Year Annual Research Report
有糸分裂阻害剤-チューブリン間の精密構造認識の解析
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04220210
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩崎 成夫 東京大学, 応用微生物研究所, 教授 (00013326)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 祐一 東京大学, 応用微生物研究所, 助教授 (90164798)
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| Keywords | 有糸分裂 / チューブリン / 有糸分裂阻害剤 / 分子認識機構 / Rhizoxin / Maytansine部位 / Phomopsin A / Dolastatin 10 / Ustiloxin |
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| Research Abstract |
本年度は、(1)海洋生物アメフラシより単離され、強い抗腫瘍・抗チューブリン活性を持つペプチド“dolastatin 10"の作用機作、チューブリン上の結合部位:(2)Vinblastine/Maytansine部位に結合するリガンドの微生物チューブリンに対する作用:(3)新規ペプチド系有糸分裂阻害剤ウスチロキシン(ustiloxin)の生物活性およびチューブリンに対する作用:についての研究において大きな成果を得た。
(1)Dolastatin 10は、vinblastineのチューブリンへの結合を阻害することが報告されていたが、本研究により、rhizoxin、ansamitocin、phomopsin Aのチューブリンへの結合を拮抗的に阻害する。即ち、Rhizoxin/Maytansine部位に結合するが、2か所の結合部位を持つphomopsin Aの結合を完全に阻害することから、dolastatin 10の結合部位も2か所あると推定される。(2)当研究室は、β-チューブリンの構造変化によりチューブリンに感受性、耐性の微生物株3対(A・nidulans-Asn^<100>,-Ile^<100>;S・pombe-Asn^<100>,-Ile^<100>;S・cerevisiae-Asn^<100>,-val^<100>)を持っているが、これら菌株の菌体抽出物からの蛋白分画(チューブリン蛋白を含む)へのvinblastine/maytansine部位リガンドの結合性を調べ、rhi-zoxin,ansamitocin P3は感受性株蛋白に結合し、耐性株蛋白に結合せず、予測どうりの結果を得たが、vinblastine,phomopsin A,dolastatin10はいずれの菌株からの蛋白にも結合せず、生物種間のチューブリン3次元構造の差を示唆するもとして興味深い。(3)イネの穂の病気‘稲こうじ'より新規のペプチド系有糸分裂阻害剤を発見し、ustiloxinと命名して構造決定した。この化合物は、強いチューブリン重合阻害活性、腫瘍細胞に対する幅広い細胞毒性を示す。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Y.Koiso et al: "Ustiloxin:A phytotoxin and mycotoxin from false smut balls on rice panecles" Tetrahedron Lett.33. 4157-4160 (1992)
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[Publications] Y.Tokiwa et al: "Biosynthesis of dynemicin A,a 3-ene-1,5-diyne antitumor antibiotic" J.Am.Chem.Soc. 114. 4107-4110 (1992)
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[Publications] M.Miyoshi et al: "Dynemicin O,P,Q:Novel antibiotics related to dynemicin A.Isolation,characterization and bilogical activity" J.Antibiotics. 44. 1037-1044 (1991)
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[Publications] M.Miyoshi et al: "Fasile reductive rearrangement of dynemicin A to dynemicin H;The direct evidence for the p-phenylene diradical intermadiate" Tetrhadron Lett.32. 6007-6010 (1991)
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[Publications] T.Li et al: "Interaction of phomopsin A with porcine brain tubulin" Biochem.Pharmacol.43. 219-224 (1991)
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[Publications] Y.Kato et al: "Studies on macrocyclic lactone antibiotics XIII.Antitubulin activity and cytotoxicity of rhizoxin derivatives" J.Antibiotics. 44. 66-75 (1991)
