1993 Fiscal Year Annual Research Report

制がん剤のアンプリファイヤーによる効果増強機構の解析と新アンプリファイヤーの開発

Research Project

Project/Area Number	04253219
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	川西正祐京都大学, 医学部, 講師 (10025637)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	杉山弘京都大学, 工学部, 助教授 (50183843)
Keywords	制がん剤 / アンプリファイヤー / 効果増強 / DNA切断 / デュオカルマイシンA / ディスタマイシンA / コンピューターグラフィックス / DNA認識
Research Abstract	癌の化学療法に用いられる制がん剤の多くはDNAを作用部位とするので、制がん剤によるDNAの分子認識の研究は、大変重要である。ディスタマイシンAなどのDNA結合試薬がアンプリファイヤーとして制がん剤のDNA切断活性を増強するかどうかを検討した。新規抗癌性抗生物質であるデュオカルマイシンAは二本鎖DNAにおいて、AまたはTが三つ以上続く配列のアデニンをアルキル化(アルカリ処理により切断)するが、G・Cに富む部位での、アルキル化は認められなかった。しかし、ディスタマイシンAを共存させると、G・Cに富む部位でアルキル化の顕著な増大が認められた。そのDNA損傷の増強機構として、ディスタマイシンAはA・Tに富む溝の幅が狭いマイナーグループ(溝)を認識しアルキル化するが、ディスタマイシンAと共存した時にはG・Cに富む溝の幅が広いマイナーグループ(溝)を認識しアルキル化すると考えられる。即ち、デュオカルマイシンAとディスタマイシンAが共存するとDNAのG・Cに富む配列で三者からなる錯体が形成され、その結果デュオカルマイシンAがアルキル化することが推定された。その機構を確かめるためにコンピューターグラフィックスを用いてモデル化を行った。その結果、ディスタマイシンAとデュオカルマイシンAが2分子重なりDNAのG・Cに富む部位でのマイナーグループに結合し、三重錯体構造を形成することが判明し、この三重錯体構造がエネルギー的に最適化していることが明らかになった。この相異なる二つの分子によるDNA配列の認識を我々は"協奏的DNA認識(Concerted DNA Recognition)"と名付けた。このような新しい分子認識の機構は新たな制がん剤の開発に結び付くことが期待できる。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] K.Yamamoto: "Concerted DNA Recognition and Novel Site-specific Alkylation by Duocarmycin A with Distamycin A." Biochemistry. 32. 1059-1066 (1993)
[Publications] K.Ito: "Manganese-Mediated Oxidative Damage of Cellular and Isolated DNA by Isoniazid and Related Hydrozines:Non-Fenton-Type Hyoroxyl Radical Formation." Biochemistry. 31. 11606-11613 (1992)
[Publications] K.Yamamoto: "Site-specific DNA Damage and 8-Hydroxydeoxyguanosine Formation by Hydroxylamine and 4-Hydroxyaminoquinoline 1-oxide in the presence of Cu(II):Role of Active Oxygen Species." Careinogenesis. 14. 1397-1401 (1993)
[Publications] K.Ito: "8-Hydroxydeoxyguanosine Formation at the 5' Site of 5'-GG-3' Sequences in Double-stranded DNA by UV Radiation with Riboflavin." J.Biol.Chem.286. 13221-13227 (1993)
[Publications] 井上純子: "重金属とフリーラジカル" 活性酸素・フリーラジカル. 4. 408-415 (1993)
[Publications] 川西正祐: "金属化合物の発がん性" 労働の科学. 48. 660-664 (1993)
[Publications] 川西正祐: "環境と健康" HBJ出版局, 16 (1993)
[Publications] 川西正祐: "Handbook of Experimental Pharmacology" Springer, (1994)

1993 Fiscal Year Annual Research Report

制がん剤のアンプリファイヤーによる効果増強機構の解析と新アンプリファイヤーの開発

Principal Investigator

川西 正祐 京都大学, 医学部, 講師 (10025637)

Research Products

[Publications] K.Yamamoto: "Concerted DNA Recognition and Novel Site-specific Alkylation by Duocarmycin A with Distamycin A." Biochemistry. 32. 1059-1066 (1993)

[Publications] K.Ito: "Manganese-Mediated Oxidative Damage of Cellular and Isolated DNA by Isoniazid and Related Hydrozines:Non-Fenton-Type Hyoroxyl Radical Formation." Biochemistry. 31. 11606-11613 (1992)

[Publications] K.Yamamoto: "Site-specific DNA Damage and 8-Hydroxydeoxyguanosine Formation by Hydroxylamine and 4-Hydroxyaminoquinoline 1-oxide in the presence of Cu(II):Role of Active Oxygen Species." Careinogenesis. 14. 1397-1401 (1993)

[Publications] K.Ito: "8-Hydroxydeoxyguanosine Formation at the 5' Site of 5'-GG-3' Sequences in Double-stranded DNA by UV Radiation with Riboflavin." J.Biol.Chem.286. 13221-13227 (1993)

[Publications] 井上純子: "重金属とフリーラジカル" 活性酸素・フリーラジカル. 4. 408-415 (1993)

[Publications] 川西正祐: "金属化合物の発がん性" 労働の科学. 48. 660-664 (1993)

[Publications] 川西正祐: "環境と健康" HBJ出版局, 16 (1993)

[Publications] 川西正祐: "Handbook of Experimental Pharmacology" Springer, (1994)

川西正祐京都大学, 医学部, 講師 (10025637)