1992 Fiscal Year Annual Research Report

先天性プロテインS異常症における血栓症発症の分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number	04260210
Research Institution	Mie University
Principal Investigator	鈴木宏治三重大学, 医学部, 教授 (70077808)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	林辰弥三重大学, 医学部, 助手 (00242959) 重清俊雄徳島大学, 医学部, 講師 (50162582)
Keywords	プロテインS / プロテインC / 先天性プロテインS欠損症 / 先天性血栓性素因 / 血栓症 / 遺伝子解析 / 遺伝子異常 / 先天代謝異常
Research Abstract	プロテインS(PS)は血小板は血管内皮細胞膜上における活性化プロテインC(APC)のレセプターとなり、APCの凝固阻害活性を促進するコファクターとして機能する。PSは血液中ではその約40%は遊離型として、残りの約60%が補体系制御因子のC4b結合蛋白質(C4bp)との複合体として存在し、遊離型のみがAPCのコファクターとして機能する。一昨年、我々は世界に先駆けて血栓症を発症したPS欠損症患者で非常に希なIII型PS欠損症(コファクター活性を示す遊離型PS蛋白量に比較してコファクター活性が低値を示す症例)を発見した。昨年、患者は正常PS分子と異常PS分子を有するヘテロ接合体PS異常症であることを明らかにし、異常分子を発見地にちなんでPS徳島と呼んだ。PS徳島分子はSDS-PAGEで正常PS分子に比較して見かけ上高分子量に泳動されること、また正常PS分子に比較してトロンビンによる分解を受けにくいこと、PSのカルシウム依存性の立体構造を認識するモノクローナル抗体やトロンビン感受性ドメインを認識するモノクローナル抗体との反応性が低下していたことから、何らかの蛋白質構造あるいは糖鎖構造の異常が推定された。本年度は、PS徳島における異常を明らかにするため、患者PS遺伝子の解析を行った。患者PS遺伝子の成熟PS領域をコードする第2〜第15エクソンおよびそれらのエクソン-イントロン接合部位を含む領域をPCR法で増幅し、その塩基配列を解析した。その結果、患者PS遺伝子の偽遺伝子(β遺伝子)以外では、機能伝遺子(α遺伝子)の第6エクソンの約半数のクローンにおいてAからGへの一塩基変異を認め、他のエクソンに異常はみられなかった。この結果からPS田島分子の第2EGFドメインにLys(155)→Glu置換が生じたことが明らかになった。現在、Lys(155)をGluに変異させた組換えプロテインSを作製し、機能異常との関係を検討している。

Research Products

(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Hayashi T,Honda G,Suzuki K:"An atherogenic stimulus homocysteine inhibits cofactor activity of thrombomodulin and enhances thrombomodulin expression in human umbilical vein endothelial cells" Blood. 79. 2930-2936 (1992)
[Publications] Wada H,Ohiwa M,Kaneko T,et al.: "Plasma thrombomodulin as a marker of vascular disorders in thrombotic thrombocytopenic purpura and disseminated intravascular coagulation." Am J Haematol. 39. 20-24 (1992)
[Publications] Nishioka J,Suzuki K: "The role of the COOH-terminal region of antithrombin III-Evidence that the COOH-terminal region of the inhibitor enhances the reactivity of thrombin and factor Xa with the inhibitor." J Biol Chem. 267. 22224-22229 (1992)
[Publications] Komoriya K,Inoue K,Takahashi K,Suzuki K: "Inhibitory effect of activated protein Con platelet aggregation induced by the prothrombin-converting reaction." Thromb.Res.67. 705-710 (1992)
[Publications] Wada H,Minamikawa K,Wakita Y,et al.: "Hemostatic study before onset of disseminated intravascular coagulation." Am J Haematol. (1993)
[Publications] Shigekiyo T,Uno Y,Azuma M,et al.: "Protein S Tokushima:an abnormal protein S found in a Japanese family with thrombosis." Thrombos Haemostas. (1993)
[Publications] Fujikawa K,Suzuki K: "Recent Advances In Blood Coagulation.(Cellular coagulant and anticoagulant proteins.)" Churchill Livingstone,Edinburgh(ed.by L.Poller), 316(17) (1991)
[Publications] Suzuki K: "Hemostasis and Circulation(Molecular interaction between thrombin and thrombomodulin in the protein C pathway.)" Springer-Verlag,Tokyo(eds.by A.Takada,A.Z.Budzynski), 212(7) (1992)

1992 Fiscal Year Annual Research Report

先天性プロテインS異常症における血栓症発症の分子機構の解明

Principal Investigator

鈴木 宏治 三重大学, 医学部, 教授 (70077808)

Research Products

[Publications] Hayashi T,Honda G,Suzuki K:"An atherogenic stimulus homocysteine inhibits cofactor activity of thrombomodulin and enhances thrombomodulin expression in human umbilical vein endothelial cells" Blood. 79. 2930-2936 (1992)

[Publications] Wada H,Ohiwa M,Kaneko T,et al.: "Plasma thrombomodulin as a marker of vascular disorders in thrombotic thrombocytopenic purpura and disseminated intravascular coagulation." Am J Haematol. 39. 20-24 (1992)

[Publications] Nishioka J,Suzuki K: "The role of the COOH-terminal region of antithrombin III-Evidence that the COOH-terminal region of the inhibitor enhances the reactivity of thrombin and factor Xa with the inhibitor." J Biol Chem. 267. 22224-22229 (1992)

[Publications] Komoriya K,Inoue K,Takahashi K,Suzuki K: "Inhibitory effect of activated protein Con platelet aggregation induced by the prothrombin-converting reaction." Thromb.Res.67. 705-710 (1992)

[Publications] Wada H,Minamikawa K,Wakita Y,et al.: "Hemostatic study before onset of disseminated intravascular coagulation." Am J Haematol. (1993)

[Publications] Shigekiyo T,Uno Y,Azuma M,et al.: "Protein S Tokushima:an abnormal protein S found in a Japanese family with thrombosis." Thrombos Haemostas. (1993)

[Publications] Fujikawa K,Suzuki K: "Recent Advances In Blood Coagulation.(Cellular coagulant and anticoagulant proteins.)" Churchill Livingstone,Edinburgh(ed.by L.Poller), 316(17) (1991)

[Publications] Suzuki K: "Hemostasis and Circulation(Molecular interaction between thrombin and thrombomodulin in the protein C pathway.)" Springer-Verlag,Tokyo(eds.by A.Takada,A.Z.Budzynski), 212(7) (1992)

鈴木宏治三重大学, 医学部, 教授 (70077808)