1992 Fiscal Year Annual Research Report

グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的ツールの開発

Research Project

Project/Area Number	04267224
Research Institution	Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
Principal Investigator	篠崎温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石田美知子財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
Keywords	代謝調節型グルタミン酸受容体 / 神経細胞死 / グルタミン酸受容体アゴニスト
Research Abstract	グルタミン酸の官能基の立体配座をかなりの程度固定した2-(carboxycyclopyl)glycine(CCG)の8つの異性体を合成し、その異性体とグルタミン酸受容体の活性化との相関を調べた結果、1S,3R-ACPDとは異なる強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト(L-CCG-I)と、NMDAを凌ぐ強力なNMDAアゴニスト(L-CCG-IV)を既に見いだしている。今年度はL-CCG-IとL-CCG-IVの化学構造を共に持つ化合物DCG-IVが、L-CCG-Iをはるかに越える強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであることを発見した。DCG-IVの強力な脊随単シナプス反射抑制の作用機序として神経終末からの神経伝達物質の放出抑制が考えられる。一方、DCG-IVはアデニル酸シクラーゼ活性を抑制するタイプの代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであり、DCG-IVをカイニン酸とともに脳室投与するとカイニン酸による初期の痙攣症状はかなりの程度軽減された。一方、ラット4血管結紮法による虚血では、海馬領域に明らかな神経細胞死抑制を示すケースが認められている。これらの結果が実験誤差なのか真の結果なのかを現在検討中である。一方、カイニン酸受容体アゴニストはカイニン酸と同様な骨格、カイノイド、を含むと考えるのが一般的であろうが、カイノイドの骨格を持たないのにも関わらず、カイニン同様の薬理学的性質を示す化合物を発見した。この物質は新生ラット脊随運動ニューロンでの脱分極活性はカイニン酸より弱いが、後根線維上のカイニン酸受容体にほぼ同程度の活性を示す。また脳室内投与ではカイニン酸とほぼ同様な部位に神経細胞死を起こす。この物質はカイニン酸受容体の性質をより深く研究するのに適した物質であろう。

Research Products

(18 results)

All Other

All Publications (18 results)

[Publications] Kwak.S.: "Acromelic acid a nocel kainate analogue,induces longlasting pararesis with selective degeneration of interneurons in the spinal cord." Exp.Neurol.116. 145-155 (1992)
[Publications] Kwak.S.: "New,potent kainate derivatives:comparison of their affinity for ^3Hkainate and ^3 H-APMA binding sites." Neurosci.Lett.139. 114-117 (1992)
[Publications] Hashimoto,K.: "Comfigurational variants of hydroxyphenylkainoids:Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg.Med.Chem.Lett.2. 743-746 (1992)
[Publications] Shinozaki,H.: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist:pharmacological difference between rat central neurones and crayfish nerumuscular junction." Comp.Biochem.Physiol.103C. 13-17 (1992)
[Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸レセプターの中枢薬理" 薬物・精神・行動. 12. 55-65 (1992)
[Publications] 篠崎温彦: "植物由来の興奮性アミの酸" 化学と生物. 30. 347-348 (1992)
[Publications] 篠崎温彦: "代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の特徴" 医学のあゆみ. 162. 418-418 (1992)
[Publications] 篠崎温彦: "主なケミカルメディエイターおよびレセプターの最近の知見" Clin.Neurosci.10. 1139-1141 (1992)
[Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine:novel covel conformationally restricted gltamate analog." Bioorg.Med.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)
[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino aceds:physiological and pgarmacological probes for neruoscience research." Acta Neurol.Exp.
[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory Amino Acids" Fidia Foundation, 292 (1992)
[Publications] Shinozaki,H.: "Neurorecepor,lon Channels and the Brain" Elsevier Science Publishers, 243 (1992)
[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatary amino receptors;design of agonists and antagonists" Ellis Horwood, 382 (1992)
[Publications] Shinozaki,H.: "Maturation Phenomenon in Cerebra lschemia" Springer-Verlag, 208 (1992)
[Publications] Ohfune,Y.: "Drug desigh,molecular modeling the neuroscience" Raven Press, (1992)
[Publications] 石田美知子: "Annual Reoiew神経1192" 中外医学社, 360 (1992)
[Publications] 篠崎温彦: "老年期痴呆-神経細胞死の分子機構" 科学評論社, 176 (1992)
[Publications] 篠崎温彦: "生物薬科学実験講座「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)

1992 Fiscal Year Annual Research Report

グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的ツールの開発

Principal Investigator

篠崎 温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)

Research Products

[Publications] Kwak.S.: "Acromelic acid a nocel kainate analogue,induces longlasting pararesis with selective degeneration of interneurons in the spinal cord." Exp.Neurol.116. 145-155 (1992)

[Publications] Kwak.S.: "New,potent kainate derivatives:comparison of their affinity for ^3Hkainate and ^3 H-APMA binding sites." Neurosci.Lett.139. 114-117 (1992)

[Publications] Hashimoto,K.: "Comfigurational variants of hydroxyphenylkainoids:Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg.Med.Chem.Lett.2. 743-746 (1992)

[Publications] Shinozaki,H.: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist:pharmacological difference between rat central neurones and crayfish nerumuscular junction." Comp.Biochem.Physiol.103C. 13-17 (1992)

[Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプターの中枢薬理" 薬物・精神・行動. 12. 55-65 (1992)

[Publications] 篠崎 温彦: "植物由来の興奮性アミの酸" 化学と生物. 30. 347-348 (1992)

[Publications] 篠崎 温彦: "代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の特徴" 医学のあゆみ. 162. 418-418 (1992)

[Publications] 篠崎 温彦: "主なケミカルメディエイターおよびレセプターの最近の知見" Clin.Neurosci.10. 1139-1141 (1992)

[Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine:novel covel conformationally restricted gltamate analog." Bioorg.Med.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)

[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino aceds:physiological and pgarmacological probes for neruoscience research." Acta Neurol.Exp.

[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory Amino Acids" Fidia Foundation, 292 (1992)

[Publications] Shinozaki,H.: "Neurorecepor,lon Channels and the Brain" Elsevier Science Publishers, 243 (1992)

[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatary amino receptors;design of agonists and antagonists" Ellis Horwood, 382 (1992)

[Publications] Shinozaki,H.: "Maturation Phenomenon in Cerebra lschemia" Springer-Verlag, 208 (1992)

[Publications] Ohfune,Y.: "Drug desigh,molecular modeling the neuroscience" Raven Press, (1992)

[Publications] 石田 美知子: "Annual Reoiew神経1192" 中外医学社, 360 (1992)

[Publications] 篠崎 温彦: "老年期痴呆-神経細胞死の分子機構" 科学評論社, 176 (1992)

[Publications] 篠崎 温彦: "生物薬科学実験講座「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)

篠崎温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)

[Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸レセプターの中枢薬理" 薬物・精神・行動. 12. 55-65 (1992)

[Publications] 篠崎温彦: "植物由来の興奮性アミの酸" 化学と生物. 30. 347-348 (1992)

[Publications] 篠崎温彦: "代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の特徴" 医学のあゆみ. 162. 418-418 (1992)

[Publications] 篠崎温彦: "主なケミカルメディエイターおよびレセプターの最近の知見" Clin.Neurosci.10. 1139-1141 (1992)

[Publications] 石田美知子: "Annual Reoiew神経1192" 中外医学社, 360 (1992)

[Publications] 篠崎温彦: "老年期痴呆-神経細胞死の分子機構" 科学評論社, 176 (1992)

[Publications] 篠崎温彦: "生物薬科学実験講座「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)