1992 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

Research Project

Project/Area Number	04268102
Research Institution	Niigata University
Principal Investigator	辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮武正東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (50048998) 大木操埼玉県立がんセンター研究所, 血清ウイルス部, 部長 (00158792) 田平武国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (80112332) 吉川和明 (財)東京都神経研, 分子神経生物学研究部門, 副参事研究員 (30094452) 榊佳之東京大学, 医科学研究所, 教授 (10112327)
Keywords	アルツハイマー病 / 家族性アルツハイマー病 / アミロイド前駆体タンパク / ダウン症 / 神経成長抑制因子 / 神経原線維変化 / 第21染色体 / 第14染色体
Research Abstract	家族性アルツハイマー病(FAD)については,APP遺伝子についての詳細な解析を行い,このうち最も大きい1家系について患者APP遺伝子の全エキソンの塩基配列の解析を終え,APP遺伝子には変異を認めず原因が他の遺伝子にあることを証明した.わが国でこれまで見いだされたAPP遺伝子に717Val→Ile変異を有する全家系5家系について連鎖不平衡が認められないことから,この変異は独立に生じたものと考えるのが妥当であると結論した.第21染色体のNotI制限酵素地図が完成し,現在YAC,P1クローンを用いてコンティーグ化が進行中である.また,第21染色体から新たな3種類の遺伝子が単離された.40才以降のダウン症の脳において,APP751と4-リピートタウの協調的発現が消失していることを明らかにし,アルツハイマー病における病態機序と関連する可能性が示された.FAD遺伝子のmajor locusと考えられている第14染色体についても,密接に連鎖していることが証明されているD14S42を用いて新たな酵母人工染色体クローンを単離した.APPの生物学的機能については,全長のAPP cDNAを胚性がん細胞に導入し神経細胞に分化させたところ,細胞内にAPPのC端末が蓄積し,神経細胞が選択的に変性した.またグリオーマ細胞ではリソゾーム活性を低下させることによって,APPのC末端断片が蓄積し,細胞死をおこすことが明らかとなり,細胞内でのAPPの代謝障害よって生じたAPPのC端末断片が,細胞内部から毒性を示すことが明らかとなった.ヒト神経成長抑制因子(GIF)cDNAがクローン化され,アルツハイマー病脳において,特に神経原線維変化(NFT)の著しい脳においてメッセンジャーRNAレベルでのdown-regulationがあることが明らかにされた.前頭葉にNFTの認められた進行性核上性麻痺症例でGIFの発現低下を認め,NFTの出現にいたる病態にGIFが関連している可能性が示唆された.

Research Products

(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] Tsuji,S.,et al.: "Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its down-regulation in Alzheimer's disease." EMBO J.11. 4843-4850 (1992)
[Publications] Izumi,R.,et al.: "Positive and Negative regulatory elements for the expression of Alzheimer amyloid precursor gene of mouse." Gene. 112. 189-195 (1992)
[Publications] Hattori,M.,et al.: "Sequence-tagged Not I sides of human chromosome 21:Sequence analysis and mapping." Genomics. (1993)
[Publications] Aizawa,T.et al.: "Expression of necdin,an embryonal carcinoma-derived nuclear protein,in developing mouse brain." Dev.Brain Res.68. 265-274 (1992)
[Publications] Yoshikawa,K.et al.: "Degeneration in vitro of post-mitotic neurons overexpressing the Alzheimer amyloid protein precursor." Nature. 359. 64-67 (1992)
[Publications] Hayashi,Y.et al.: "Protease inhibitors generate cytotoxic fragments from Alzheimer amyloid protein precursor in cDNA-transfected glioma cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.187. 1249-1255 (1992)
[Publications] Oyama,F.,et al.: "β-amyloid protein precursor and tau mRNA levels versus β-amyloid plague and neurofibrillary tangle in the aged human brain." J.Neurochem.(1993)
[Publications] Oyama,F.,et al.: "A novel correlation between the level of β-amyloid protein precursor and tau transcripts in the aged human brain." J.Neurochem.59. 1117-1125 (1992)
[Publications] Tanaka,S.,et al.: "Age-related changes in the proportion of amyloid precursor protein mRNAs in Alzheimer's disease and other neurological disorders." Mol.Brain Res.15. 303-310 (1992)
[Publications] Ohyagi,Y.,et al.: "Cerebral cortical amyloid protein precursor mRNA expression is similar in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases." J.Neurol.Sci.111. 33-38 (1992)
[Publications] Ichikawa,H.,et al.: "Long-distance restriction mapping of the proximal long arm of human chromosome 21 with NotI linking clones." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89. 23-27 (1992)

1992 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

Principal Investigator

辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)

Research Products

[Publications] Tsuji,S.,et al.: "Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its down-regulation in Alzheimer's disease." EMBO J.11. 4843-4850 (1992)

[Publications] Izumi,R.,et al.: "Positive and Negative regulatory elements for the expression of Alzheimer amyloid precursor gene of mouse." Gene. 112. 189-195 (1992)

[Publications] Hattori,M.,et al.: "Sequence-tagged Not I sides of human chromosome 21:Sequence analysis and mapping." Genomics. (1993)

[Publications] Aizawa,T.et al.: "Expression of necdin,an embryonal carcinoma-derived nuclear protein,in developing mouse brain." Dev.Brain Res.68. 265-274 (1992)

[Publications] Yoshikawa,K.et al.: "Degeneration in vitro of post-mitotic neurons overexpressing the Alzheimer amyloid protein precursor." Nature. 359. 64-67 (1992)

[Publications] Hayashi,Y.et al.: "Protease inhibitors generate cytotoxic fragments from Alzheimer amyloid protein precursor in cDNA-transfected glioma cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.187. 1249-1255 (1992)

[Publications] Oyama,F.,et al.: "β-amyloid protein precursor and tau mRNA levels versus β-amyloid plague and neurofibrillary tangle in the aged human brain." J.Neurochem.(1993)

[Publications] Oyama,F.,et al.: "A novel correlation between the level of β-amyloid protein precursor and tau transcripts in the aged human brain." J.Neurochem.59. 1117-1125 (1992)

[Publications] Tanaka,S.,et al.: "Age-related changes in the proportion of amyloid precursor protein mRNAs in Alzheimer's disease and other neurological disorders." Mol.Brain Res.15. 303-310 (1992)

[Publications] Ohyagi,Y.,et al.: "Cerebral cortical amyloid protein precursor mRNA expression is similar in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases." J.Neurol.Sci.111. 33-38 (1992)

[Publications] Ichikawa,H.,et al.: "Long-distance restriction mapping of the proximal long arm of human chromosome 21 with NotI linking clones." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89. 23-27 (1992)

辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)