1994 Fiscal Year Annual Research Report
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04268102
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大木 操 国立がんセンター研究所, 放射線研究部, 部長 (00158792)
田平 武 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (80112332)
小山 文隆 東京大学, 医学部脳研, 講師 (40194641)
吉川 和明 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (30094452)
榊 佳之 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10112327)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 家族性アルツハイマー病 / ポジショナルクローニング / 連鎖解析 / 第14染色体 / アポリポタンパクE / アミロイド / ダウン症 |
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| Research Abstract |
家族性アルツハイマー病の遺伝子座(FAD)の解析に関しては、わが国においても第14染色体(14q24.3)に連鎖する早発型家族性アルツハイマー病家系の存在が確認され,さらにFAD遺伝子の候補領域がD14S277とD14S53の間の8cMに存在することが明らかにされた。今後その原因遺伝子の究明に大いに寄与するものと期待される。また,14q24.3領域のFAD遺伝子のポジショナルクローニングに向けて,ゲノムDNAの物理地図の作製と,同領域における発現遺伝子の解析が順調に進んでおり,3つの新たな候補遺伝子の同定がなされ,現在FAD遺伝子かどうかの解析が行われている。
アルツハイマー病と同様の脳病理所見を示すダウン症については,第21染色体のダウン症関連領域(DS領域)の1.8Mb領域について約94%をカバーする最大約900kbの4つのコンティーグを完成させた。さらに同領域から59個のエクソン,14種のcDNAを単離した。
アルツハイマー病の危険因子としてのApoE4に関しては,従来から言われていた遅発型アルツハイマー病の危険因子であるばかりでなく,早発型アルツハイマー病を含めてアルツハイマー病に共通する危険因子であることを証明した。またApoE4の存在が側頭葉病変を強くすること,老人脳においてアルツハイマー病的な変化が加速されて出現することを見出した。
アミロイドβタンパクについては,Aβ(1-40)Aβ(1-42)の発現系を用いて検討したところ,Aβ(1-40)は細胞外に分泌されやすいのに対して,Aβ(1-42)は細胞内に蓄積しやすいことが判明し、アルツハイマー病におけるAβ(1-42)の重要性が示唆された。
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[Publications] Okuizumi,K.,et al.: "ApoE-ε4 and early-onset Alzheimer's disease." Nature Genet.7. 10-11 (1994)
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[Publications] Takahashi,N.,et al.: "Systematic analysis of expression profiles of brain-specific genes(cDNA)by a high-density cDNA filter method." Gene. (in press).
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[Publications] Hayashi,Y.,et al.: "Alzheimer amyloid protein precursor enhances proliferation of neural stem cells from fetal rat brain." Biochem.Biophys.Res.Commun.205. 936-943 (1994)
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[Publications] Oyama,F.,et al.: "Apolipoprotein E,genotype,Alzheimer's pathologies and relatedgene expression in the aged population." Mol.Brain Res.(in press).
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[Publications] Tanahashi,H.,et al.: "Sixty new STSs(sequence-tagged sites)of human chromosome 21." DNA Res.1. 85-89 (1994)
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[Publications] Mitsunaga,Y.,et al.: "Assignment of a familial Alzheimer's disease locus between D14S289 and D14S53." Lancet. 344. 1154-1155 (1994)
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[Publications] Maruyama,K.,et al.: "Secretion of Alzheimer β/A4 protein(1-40)and intracellular retention of β/A4 protein(1-42)in transfected COS cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.(in press).
