1994 Fiscal Year Annual Research Report
免疫系細胞の増殖・分化及び癌化に関与する核内因子の機能解析
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04404034
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
谷口 維紹 大阪大学, 細胞生体工学センター, 教授 (50133616)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 久士 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (10222233)
田中 信之 大阪大学, 細胞生体工学センター, 講師 (80222115)
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| Keywords | IRE-1 / 癌抑制遺伝子 / アポトーシス / 白血病 / MDS / IL-2シグナル伝達 / IL-2受容体 / Sykチロシンキナーゼ / Jak-ファミリーケロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
インターフェロン系の転写制御因子IRF-1欠損マウスの胎性線維芽細胞を用い、活性型Ha-ras遺伝子を発現すると細胞が癌化することを見い出し、IRF-1が癌抑制遺伝子として機能することを明確にした。さらにHa-ras遺伝子によって誘導されるアポトーシスがIRF-1欠損線維芽細胞では見られないことを明かにした。すなわちIRF-1が癌遺伝子による細胞の癌化とアポトーシスを決定する因子であることが強く示唆された。一方、ヒトIRF-1遺伝子が白血病、骨髄異形成症候群(MDS)で頻繁にみられる5q欠損において重要な遺伝子である結果を得ていたが、更にヒトIRF-1にはaltemative splicingによるDNA結合領域欠失異体が存在すること、MDSあるいはMDSから白血病へ移行した患者の骨髄や末梢単核球細胞を調べると約20%において正常mRNAがほとんど検出されない事を見いだした。このIRF-1変異体には癌抑制活性がないことからIRF-1の新たな不活性化機構が類推された。
一方、非受容体型チロシンキナーゼ(PTK)Syk PTKが、IL-2によるC-myc遺伝子の誘導並びに細胞増殖に必須の領域であるIL-2受容体(IL-2R)β鎖の細胞内“serine-rich“領域と会合し、活性化される事を明らかとした。更にSyk PTKに加え、最近新たに同定されたJak-ファミリーPTKs、Jak1およびJak3がL-2刺激により速やかに活性化されること、Jak1、Jak3がそれぞれIL-2Rβ鎖、IL-2R8鎖のIL-2シグナル伝達に必須の細胞内領域と選択的に会合していることを明らかとした。また、機能的IL-2R、およびJak1を発現しているNIH3T3線維芽細胞にJak3を遺伝子導入により発現させによりることによりこの細胞がIL-2に応答して細胞周期がG_1期からS期へと進展することを明らかとした。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Ryutaro Kamijo: "Essential role for the transcription factor IRF-1 in the induction of nitric oxide synthase in macrophages" Science. 263. 1612-1615 (1994)
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[Publications] Nobuyuki Tanaka: "Cellular commitment to oncogene-induced transformatin or apoptosis is dependent on the transcription factor IRF-1." Cell. 77. 829-839 (1994)
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[Publications] Toru Kimura: "Involvemento of the IRF-1 transcription factor in antiviral responses to interferoms" Science. 264. 1921-1924 (1994)
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[Publications] Yasuhiro Minami: "Signal transduction mediated by the reconstituted IL-2 receptor." J.Immunol.152. 5680-5690 (1994)
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[Publications] Tadaaki Miyazaki: "Functional activation of Jakl and Jak3 by selective association with IL-2 receptor subunits." Science. 266. 1045-1047 (1994)
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[Publications] Yasuhiro Minami: "Protein tyrosine kinase Syk is associated with and activated by the IL-2 receptor possiblelink with the c-myciodertoo patha" Immunity. 2. 89-100 (1994)
