1992 Fiscal Year Annual Research Report
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04453153
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
杉浦 幸雄 京都大学, 化学研究所, 教授 (40025698)
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| Keywords | エンジイン化合物 / エスペラミシン / カリケミシン / ダイナミシン / C-1027 / DNA認識 / DNA切断 / ビラジカル |
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| Research Abstract |
エスペラミシンやダイナミシンなどのエンジイン型抗生物質の高い抗癌活性の作用発現を分子レベルで理解するため、これら化合物による強力なDNA切断反応を追究した。その結果、ダイナミシンはNADPH、チオール系化合物、あるいは可視光線の存在下、顕著なDNA切断活性を与えることを見出した。まずアンスラキノン環のハイドロキノン環への還元によって電子移動が起こりキノンメチド体になり、エポキサイドの開裂が誘起される。次に8位にプロトンが入りSP^3炭素原子になると、エンジイン10員環の歪みが減少して三重結合間の距離が短くなり、バーグマン環化反応が進行する。その際、生成したフェニレンビラジカルがデオキシリボースの水素原子を引抜いて、DNA鎖切断を引起こすものと考えられた。ダイナミシンによるDNA切断は、エスペラミシンやカリケミシンのような明確な塩基配列特異性を示さないが、プリン塩基の3′側の塩基で強い切断が起きている場合が多く、プリン塩基との何らかの相互作用を暗示している。エスペラミシンやカリケミシンも同じ活性種であるフェニレンビラジカルによりDNA切断を引起こすが、これらはオリゴピリミジン領域中のシトシンやチミン塩基を特異的に切断する。それ故、ダイナミシンは明らかに他のエンジイン系抗生物質とは異なった様式でDNAと相互作用していると推定される。種々の修飾DNAを用いた実験結果から、ダイナミシンはDNAのマイナーグループで相互作用し、しかもそのアンスラキノン環によるプリン塩基とのインターカレーションが支配的であることがわかった。このような研究結果は、新しいエンジイン型抗癌抗生物質であるダイナミシンの作用メカニズムを分子レベルで理解する上で、極めて価値ある知見であると考えられる。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] A.Ichikawa: "Activation of DNA cleavage by dynemicin A in a B-Z conformational junction" Biochemistry. 31. 6784-6787 (1992)
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[Publications] T.Shiraki: "C-1′ Hydrogen abstraction of deoxyribose in DNA strand scission by dynemicin A" Biochem.Biophys.Res.Commun.188. 584-589 (1992)
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[Publications] M.Uesugi: "DNA cleaving modes in minor groove of DNA helix by esperamicin and calicheamicin antitumor antibiotics" Nucleic Acids Res.(Sym.Ser.). 27. 1-2 (1992)
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[Publications] M.Tokuda: "Synthesis of a hybrid molecule containing neocarzinostatin chromophore analogue and minor groove binder" Tetrahedron Lett.34. 669-672 (1993)
