環境ストレス免疫応答における脳・免疫系連関の役割

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04454144
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 堀 哲郎 九州大学, 医学部, 教授 (00022814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片渕 俊彦 九州大学, 医学部, 講師 (80177401) ; 粟生 修司 九州大学, 医学部, 助教授 (40150908)
• Keywords: インターロイキン-1beta / プロスタグランディン / alphaMSH / CRF / 脾臓ノルドレナリン / インターフェロンalpha / 視床下部視索前野 / 脳室周囲器官

Research Abstract

研究目的:本研究の目的は、環境ストレス・免疫応答における脳・免疫系連関の生理的意義を、下記の3点を目標に解明する事である。
研究成果:本年度は下記のような成果を得た。
【.encircled1.】環境ストレスの視床下部・自律神経・免疫系への作用の解明
(a)各種のストレス時に脳内で産生されるサイトカインの1つ、IL‐1betaを1‐5ng、第3脳室に投与すると、主要な免疫臓器である脾臓を支配する交感神経活動が用量依存性に、増加する。この反応は、脳IL‐1レセプターにより媒介され、脳アラキドン酸カスケード依存性で、alphaMSH感受性過程を経て、次にCRFニューロンの活性化を介して起こる事が明らかになった。
(b)IL‐1betaを100ng/kg腹腔内に投与すると、脾臓ノルアドレナリン(NA)放出が90分にわたりcontrol値の最高200%迄増加する。その効果はalpha‐helicalCRF(9‐41)(30mug)の側脳室内投与により減弱し、CRF(2mug)の側脳室内投与により再現できる(脾臓NA放出は180分にわたり最高300%)事の2点から、末梢IL‐1betaは脳内CRFニューロンの賦活を介して、脾臓交感神経の終末からNAの放出を起こすことが明らかになった。
【.encircled2.】環境ストレス・免疫系修飾における視床下部・神経活性物質の作用機序の解明
(a)前年度発見した、脳インターフェロンalpha(IFNalpha)→オピオイド受容体→CRFニューロン→脾臓交感神経→NK細胞の抑制という脳による免疫系の制御機構において、IFNalphaの作用部位は視索前野であり、CRFの作用部位は視床下部室傍核及び視索前野である事を明らかにした。
【.encircled3.】免疫サイトカイン及び免疫反応時の視床下部ニューロン作用機序の解明 視索前野や室傍核へ出力を送っている終板器官近傍のニューロンがプロスタグランヂン合成を介し、血中IL‐1に反応する事を発見し、血中サイトカイン・脳信号変換における脳室周囲器官機構を明らかにした。

Research Products

• [Publications] Katafuchi,T.: "Roles of sympathetic nervous system in the suppression of cytotoxicity of splenic natural killer cells in the rat." J.Physiol.(Lond.). 465. 343-357 (1993)
• [Publications] Take,S.: "Central interferon alpha inhibits the natural killer cytotoxicity through sympathetic innervation." Am.J.Physiol.265. R453-R459 (1993)
• [Publications] Ma,J.: "Gastric vagus mediates immobilization‐induced hypocalcemia in rats." Am.J.Physiol.265. R609-R614 (1993)
• [Publications] Aou,S.: "Hypothalamic involvement in stress‐induced hypocalcemia in rats." Neurosci.Lett.158. 197-200 (1993)
• [Publications] Oka,T.: "Intracerebroventricular injection of interleukin‐1beta induces hyperalgesia in rats." Brain Res,. 623. 61-68 (1993)
• [Publications] Katafuchi,T.: "Hypothalamic modulation of splenic natural killer cell activity in rats." J.Physiol.(Lond.). 471. 209-221 (1993)
• [Publications] Aou,S.: "The stomach is the etiological organ for immobilization‐induced hypocalcemia in the rat." Am.J.Physiol.265. R1376-R1379 (1993)
• [Publications] Ma,J.: "Hypothalamic stimulation induces vagally mediated hypocalcemia in the rat." Brain Res.Bull.(in press). (1993)
• [Publications] Szreder,Z.: "Thermoregulatory effect of intracerebral injections of neuropeptide Y in rats at different temperatures." Gen.Pharmac.27(in press). (1993)
• [Publications] Shimizu,N.: "An IL‐1beta‐induced noradrenaline release in the spleen is mediated by brain corticotropin‐releasing factor:an in vivo microdialysis study with conscious rats." Brain,Behavior & Immunity. (in press). (1994)
• [Publications] Ma,J.: "Linkage of stress‐induced hypocalcemia,gastric lesions and emotional behavior in Wistar‐Kyoto rats." Am.J.Physiol.266(in press). (1994)
• [Publications] Aou,S.: "The effect of B‐HT920,a dopamine D2 agonist,on bar‐press feeding in the monkey." Physiol.Behav.(in press). (1994)
• [Publications] Ma,J.: "Ventromedial hypothalamus mediates stress‐induced hypocalcemia via the gastric vagus in rats." Brain Res.Bull.(in press). (1994)
• [Publications] Aou,S.: "Hypothalamic linkage in stress‐induced hypocalcemia,gastric damage,and emotional behavior in rats." Am.J.Physiol.(in press). (1994)
• [Publications] Oka,T.: "EP1‐receptor mediation of prostaglandinE2‐induced hyperthermia in rats." Am.J.Physiol.(in press). (1994)
• [Publications] Ichijo,T.: "Central interleukin‐1beta enhances splenic sympatheticnerve activity in rats." Brain Res.Bull.(in press). (1994)
• [Publications] 堀 哲郎: "脳・免疫連関機構からみたストレス・免疫系修飾" ストレス科学. 7. 2-8 (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "サイトカインと視床下部機能" 免疫薬理. 11. 145-151 (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "体温調節のメカニズム" 中毒研究. 6. 227-233 (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "脳と免疫系" 生体の科学. 44. 548-549 (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "脳・免疫系連関からみた生体の温熱応答" 日本温泉気候物理医学会雑誌. 57. 29-30 (1993)
• [Publications] 粟生修司: "総論・神経内分泌学の基礎「神経内分泌免疫学」" 朝倉書店(井村裕夫、堀 哲郎、村松 繁編), 312(10-16) (1993)
• [Publications] 海塚安郎: "脳による免疫修飾・条件づけ「神経内分泌免疫学」" 朝倉書店(井村裕夫、堀 哲郎、村松 繁編), 312(90-94) (1993)
• [Publications] 片渕俊彦: "脳による免疫修飾・自律神経系・機能.「神経内分泌免疫学」" 朝倉書店(井村裕夫、堀 哲郎、村松 繁編), 312(171-184) (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "免疫系による神経系の調節・発熱.「神経内分泌免疫学」" 朝倉書店(井村裕夫、堀 哲郎、村松 繁編), 312(185-197) (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "免疫系による神経系の調節・摂食及びその他の急性期反応「神経内分泌免疫学」pp.197‐205" 312 (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "体温.最新内科学大系 第12巻「間脳・下垂体疾患」" 中山書店(猿田享男、長滝重信、松倉 茂編), 456(66-72) (1993)
• [Publications] 片渕俊彦: "神経内分泌系とサイトカイン.「サイトカインと疾患」" 羊土社(平野俊夫編), 151(56-68) (1993)
• [Publications] 堀 哲郎: "「新編 感覚・知覚心理学ハンドブック」温・冷覚の生理学温度感覚,温度感覚" 誠信書房(大山 正、今井省吾、和気典二編), 1739(1249-1261) (1993)