1993 Fiscal Year Annual Research Report
鎮痛薬の効果およびその耐性発現における細胞内情報転換系の関与
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04454388
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
石川 敏三 山口大学, 医学部, 助手 (90034991)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒田 泰弘 山口大学, 医学部・附属病院, 助手 (80234615)
中木村 和彦 山口大学, 医学部, 助手 (50180261)
前川 剛志 山口大学, 医学部・附属病院, 教授 (60034972)
坂部 武史 山口大学, 医学部, 教授 (40035225)
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| Keywords | Analgesia / Tolerance / Spinal cord / Protein kinase C / Nitric oxide / N-type Ca channel / α2-receptor / Intracellular spinal transduction |
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| Research Abstract |
疼痛反応とその制御機構、また鎮痛薬の効果とその耐性発現における細胞内情報転換系、とくにCaチャネル、NMDA受容体、Cキナーゼ、および一酸化窒素(NO)の果たす役割について検討を加えた。
1.疼痛とその制御の検討:
1)tail-flick潜時(C線維、polymodal侵害受容が関与)が延長し、脊髄後角表層のα_2受容体の活性化(^3H-clonidine結合が20%増加)とともにN型Caチャネル活性の抑制(^<125>I-ωCgTX結合が20%減少)がみられ、笑気鎮痛の機序にこれらの変化が重要な役割を果たしていると考えられる。2)Mustard oil局所注入モデルでみられる疼痛関連行動は、支配領域の脊髄後角表層のsubstance P(SP)放出増加、脱分極、Cキナーゼ活性の増加を伴うが、これらの疼痛関連行動、シナプス伝達系変化はオピオイド(モルヒネ:2.5mg/kg,iv)、およびNO合成酵素阻害薬(L-NNA:3mg/kg,ip)の前投与で抑制される。
2.笑気鎮痛耐性発現の機序とその治療法の検討:
1)鎮痛時にみられた脊髄後角表層でのSP放出量の減少、α_2受容体活性の亢進、adenylate cyclase活性の抑制、およびN型Caチャネル活性の抑制作用が減弱、あるいは消失するほか、Cキナーゼのtranslocation/activation(^3H-PDBu結合が15%増加)が起きることが分かった。2)笑気鎮痛の耐性は、N型(ωCgTX:10-30μg/kg,ip)・L型(nimodipine:1mg/kg,ip)Caチャネル拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬(MK-801:0.15-0.5mg/kg,ip)で有意に抑制され、またNO合成酵素阻害薬(L-NNA:10mg/kg,ip)も抑制傾向を示すことが分かった。
以上のことから、さまざまな侵害情報の伝達とその調節に、受容体後のG蛋白と連鎖する効果器やCaチャネル活性が密接に関与し、また細胞内Caの変化はその関連酵素CキナーゼやCaMキナーゼに依存するNO-cGMP活性に影響し、これらはシナプス可塑性に関与することから、鎮痛効果の耐性発現あるいは痛覚過敏などを引き起こすものと考えられた。
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Research Products
(1 results)
