1994 Fiscal Year Annual Research Report
慢性造血器腫瘍における細胞増殖・生存・死の平衡とその制御
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04454573
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
高月 清 熊本大学, 医学部, 教授 (80026830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
麻生 範雄 熊本大学, 医学部, 講師 (50175171)
松崎 博充 熊本大学, 医学部付属病院, 講師 (30136725)
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| Keywords | 慢性造血器腫瘍 / 成人T細胞白血病 / アポトーシス / p53 / 細胞周期 / EBウイルス |
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| Research Abstract |
本年度はまず、昨年までに確立した無血清培養によりアポトーシス(programmed cell death)を観察しうるin vitro実験系を用いて、抗癌剤として臨床応用が期待されるトポイソメラーゼI阻害剤による細胞死の誘導の有無を検討した。その結果、トポイソメラーゼI阻害剤は用量および時間依存性に各種造血器腫瘍細胞株においてその細胞死を誘導しうることが証明された。その抗腫瘍効果の少なくとも一部はアポトーシスの誘導によるものであり、臨床応用にあたって、併用薬や投与法によってその効果を高めうる可能性が示唆された。
成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-Iと呼ばれるレトロウイルス感染者に発症する成熟T細胞腫瘍であるが、キャリアーの数%に年余の潜伏後発症することから、HTLV-I以外に多くの因子がその発症に関わっていると考えられる。また典型的な急性型、リンパ腫型以外にくすぶり型、慢性型があり、後二者は急性転化をきたすというように病状も多彩である。ATLによるアポトーシスの解析により細胞死を抑制するインターロイキン2(IL2)やPKC活性化因子が腫瘍細胞の増殖をきたし、発症へつながる可能性が高いことが示唆された。さらに、細胞周期のチェックポイントに働き、周期の停止ないしアポトーシスの誘導をコントロールするp53の遺伝子変異は急性型ATLで約40%と高率であるのに対し、慢性型では極めて稀であることを証明した。したがって、発症病型および病期の進展にp53遺伝子変異が重要な役割を担っていると考えられる。
ATL以外の本邦慢性T細胞性白血病34例中4例にEBウイルスのモノクローナルエピゾームの存在を検出し、EBVの蛋白のうち、EBNA2,LMP1の発現がないことを証明した。B細胞やNK細胞以外にT細胞においてもEBウイルスが腫瘍の発症に関与することを示すとともに、バ-キットリンパ腫と同様に細胞内因子がその発症に関わっていることを示唆するものである。
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[Publications] H.Tsuda,et al.: "Programmed cell death and its control in the development of adult T-cell leukaemia:Hypothesis" Oncol.Rep.1. 149-150 (1994)
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[Publications] R-W Huang,et al.: "A new derivative of camptothecin,irinotecan hydrochloride(CPT-11)induces-programmed cell death in leukemia/lymphoma cell lines" Int.J.Oncol.3. 679-685 (1994)
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[Publications] H.Suzushima,et al.: "CD4^+CD8^+ granular lymphocytic leukemia arising in a patient with acute myeloblastic leukemia" Leukemia. 8. 1884-1889 (1994)
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[Publications] H.Suzushima,et al.: "Lack of the expression of EBNA-2 and LMP-1 in T-cell neoplasms posessing Epstein-Barr virus." Blood. 85(in press). (1995)
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[Publications] S.Nishimura,et al.: "p53 gene mutation and loss of heterozygosity are associated with increased risk of disease progression in adult T-cell leukemia." Leukemia. (in press). (1995)
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[Publications] H.Hata,et al.: "Establishment of a CD45-positive immature plasma cell line from an aggressive multiple myeloma with high serum lactate dehydrogenase." Leukemia. 8. 1768-1773 (1994)
