神経伝達機構に作用する高度活性物質の開発

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04554021
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 白濱 晴久 北海道大学, 理学部, 教授 (00000802)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大船 泰史 (財)サントリー生物有機科学研究所, 主任研究員 (20142078) ; 篠崎 温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究室長 (20109945)
• Keywords: アクロメリン酸 / グルタメート受容体 / カイノイドC_4側鎖の立体配座 / 4-フェニル-3-デヒドロプロリン / カルボキシシクロプロピルグリシン / カルボキシシクロペンチルグリシン

Research Abstract

神経細胞間で信号を搬送する物質を受容する器官の一つに、グルタメートリセプターがあり、これは記憶や学習など重要な高次機能に関係していると考えられている。本課題に於いては、この受容体の機能について有機合成の側から解明研究を行った。
1)本受容体に作用するカイノイドはC_4側鎖にπ電子を持つことが強い活性を示す一つの条件であることを見出しているが、このπ電子をもつ系はピロリジン環と直交したコンホメーションで働いていると考えられる。そこで逆に側鎖のπ電子系がピロリジン環と同一平面上にあるような化合物(1〜4)を合成して活性を調べた。合成はトリメチレンメタンが分子内のαβ-不飽和エステルに付加することにより、3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン骨格を作る方法で行った。二重結合の位置は金属触媒によって調整した。脱分極活性は全てについて著しく減り、やはり側鎖のπ電子平面がピロリジン環と直交するコンホメーションが強い活性を示すために必要であることを示唆した。
2)C_4に芳香環をもつカイノイドの新しい短段階合成法を開発した。4-ヒドロキシプロリンから4-フェニル-3-デヒドロプロリンを合成し、これにマロン酸モノメチルエステルのマンガン(III)酸化で生ずるラジカルを付加させ、酢酸基がC_4に生じたOII基とラクトンとなっている形のフェニルカイノイドを立体選択的に合成した。これを水素添加してフェニルカイノイドとした。また、この方法によってC_4にピリジンをもつカイノイドの合成にも成功した。
3)3-デヒドログルタミン酸にトリメチレンメタンを付加させてグルタミン酸にexo-メチレンシクロペンタンを作りつけた化合物CPG-を合成し活性を調べた。4個の立体異性体中CPG-IVのみがカイニン酸同様の活性を示した。

Research Products

• [Publications] K.Yamano: "The Structure of a New Dipeptide from Clitcybe Acromelalga" Z.Naturforsch C. (in press).
• [Publications] K.Yamano: "Clitidine 5'-Mononucleotide,A Toxic Pyridine Nucletide from Clitocybe Acromelalga" Phytochem.(in press).
• [Publications] M.Tanaka: "Neurotoxic Oligoisoprenoids of Hallucinogenic Mushroom,Gymnopilus spectabilis" Phytochem.34. 661-664 (1993)
• [Publications] K.Yamano: "New Amino Acids from Clitocybe acromelalga.Possible Intermediates in the Biogenesis of Mushroom Toxin,Acromelic Acids" Tetrahedron. 49. 2427-2436 (1993)
• [Publications] K.Yamano: "A Novel Neuroexcitatory Amino Acids from Clitocybe acromelalga.A Possible Intermediate in the Biogenesis of Acromelic Acid A" Heterocycles. 35. 125-128 (1993)
• [Publications] K.Yamano: "Isolation of L-N-[2-(3-Pyridyl)ethyl]-glutamic Acid from the Poisonous Mushroom Clitocybe acromelalga.A Possible Intermediate in the Biogenesis of Acromelic Acids" Chem.Lett.34. 21-24 (1993)
• [Publications] M.Horikawa: "Efficient Synthesis of Aclemelic Acids B and E,Which Are Potent Neuroexcitatory Amino Acids" Tetrahedron Lett.34. 331-334 (1993)
• [Publications] Y.Ohfune: "Synthesis of L-2-(2,3dicarboxycyclopropyl)glycines.Novel conformationally restricted glutamate analogues" Biorg.Med.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)
• [Publications] M.Ishida: "A novel metabotropic glutamate agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the isoplated newborn rat spinal cord" Biorg.Med.Chem.Lett.109. 1169-1177 (1993)
• [Publications] O.Ouerfelli: "Efficient synthesis of 4-methylene-L-glutamic acid and its analogues" Synlett. 409-410 (1993)
• [Publications] S.Raghavan: "Synthesis of 2-(2-carboxy-4-methylenecyclopentyl)glycines(CPFGs).Novel conformationally restricted glutamate analogues" Tetrahedron Lett.36. 5765-5768 (1993)
• [Publications] N.Kurokawa: "Synthetic studies of antifungal cyclic peptide,echinocandins.Stereoselective total synthesis of echinocandin D via a novel peptide coupling" Tetrahedron. 49. 6195-6222 (1993)
• [Publications] K.Shimamoto: "Inversion of cis-substitued α-cyclopropyl acyl anion.Efficient routes to the synthesis of a potent metabotropic glutamate agonist,(2S,1'S,2'S)-2-(carboxycyclopropyl)glycine(L-CCG-1)and its 3'-substituted analogues" Synlett. 919-920 (1993)
• [Publications] Y.Nakamura: "(2S,3S,4R)-2-(carboxycyclopropyl)glycine,a potent and competitive inhibitor of both glial and neuronal uptake of glutamate" Neuropharmacology. 32. 833-837 (1993)
• [Publications] M.Ishida: "A new metabotropic glutamate receptor agonist:developmental change of its sensitivity to receptors in the newborn rat spinal cord" Neuroscience Lett.160. 156-158 (1993)
• [Publications] H.Shinozaki: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research" Acta Neurobiol Exp.53. 43-51 (1993)
• [Publications] M.Ishida: "A novel metabotropic glutamate agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the newborn rat isoplated spinal cord" Br.J.Pharmacol.109. 1169-1177 (1993)
• [Publications] 篠崎 温彦: "新しい興奮性アミノ酸受容体アゴニストの基礎的研究" てんかん治療研究振興財団研究年報. 5. 26-33 (1993)
• [Publications] 篠崎 温彦: "グルタミン酸受容体研究の進歩" 臨床分子医学. 1. 99-103 (1993)
• [Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸神経伝達物質とパーキソン病" 細胞工学. 12. 807-812 (1993)
• [Publications] Y.Ohfune: "2-(Carboxycyclopropyl)glycines.Conformationally constrained L-glutamate Analogues" Raven Press, 261-283 (1993)