1994 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病の臨床化学的・分子遺伝学的診断法の開発
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04557013
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
上田 國寛 京都大学, 化学研究所, 教授 (00027070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大山 邦夫 旭化成工業株式会社, 診断薬事業部・診断薬研究部, 課長
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイド蛋白前駆体遺伝子 / 遺伝子解析 / スプライシング / アポリポ蛋白E遺伝子 / 危険因子 / 筋萎縮性側索硬化症 / スーパーオキシドジスムターゼ-1遺伝子 |
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| Research Abstract |
1.アルツハイマー病患者におけるアミロイドβ/A4蛋白前駆体(APP)遺伝子の解析
既に報告したアルツハイマー病(AD)患者におけるAPP遺伝子の発現異常(Knitz型プロテアーゼインヒビターをもつタイプともたないタイプのmRNA比が対照より約1.5倍高くなること)がスプライシング部位の変異によるか否かをPCR-直接シーケンシング法を用いて検討した。その結果,既知の4種のAPP生成に関わる遺伝子部位(第6〜9エクソンおよびイントロンの5′と3′末端およびラリアット形成部位)の共通配列はAD患者において対照と同様に完全に保存されていることを見出し,ADに特異的な変異はないことを明らかにした。
2.アルツハイマー病患者におけるアポリポ蛋白E遺伝子の解析
先年米国でアポリポ蛋白Eの対立遺伝子(アレル)型とアルツハイマー病発症の相関が見出されたことを受けて,日本人のAD孤発例における同アレル型の分布をPCR-RFLP法を用いて調査した。その結果,日本人においても_ε4アレル頻度が晩発型AD患者では25.0%と対照(9.2%)に比して著しく高く,特に_ε4アレルを2つもつ人(ホモ接合体)はすべてAD患者であったことより,このアレルが晩発型AD発症の強力な危険因子であることを示した。
3.アポリポ蛋白E対立遺伝子型とアルツハイマー病患者の脳萎縮の解析
日本人の晩発型AD孤発例において,アポリポ蛋白Eのアレル型と脳の萎縮に相関があるか否かをX線CT画像を用いて解析した。その結果,同アレル型はAD患者における脳全体の萎縮とはほとんど関係がないことが明らかとなった。
4.筋萎縮性側索硬化症の新しい遺伝子変異の発見
上記アルツハイマー病の遺伝子解析の一環として,他の中枢神経系変性疾患の種々の遺伝子異常を調べているが,その過程で家族性筋萎縮性側索硬化症の1家系にこれまで知られていないスーパーオキシドジスムターゼ-1遺伝子のLeu^<106>→Val変異を見出した。
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[Publications] Ueda,K.: "Gene diagnosis of Alzheimer′s disease" J.Dent.Res.73. 915 (1994)
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[Publications] Kawamata,J.: "Apolipoprotein E polymorphism in Alzheimer′s disease and vascular dementia in Japanese" J.Nerurol.Neurosurg.Psychiat.57. 1414 (1994)
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[Publications] Kawamata,J.: "Leu^<106>→Val(CTC→GTC)mutation of superoxide dismutase-1 gene in patient with familial amyotrophic lateral sclerosis in Japan" Lancet. 343. 1501 (1994)
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[Publications] Banasik,M.: "Activators and inhibitors of ADP-ribosylation reactions" Mol.Cell.Biochem.138. 185-197 (1994)
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[Publications] Kido,T.: "Ligand Western blotting for specific detection of active form of protease" Clin.Chim.Acta. (in press). (1995)
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[Publications] Ueda,K.: "Cell differentiation induced by poly(ADP-ribose)synthetase inhibitors" Biochimie. (in press). (1995)
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[Publications] 上田國寛: "最新内科学大系第4巻" 中山書店, 401 (1994)
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[Publications] 上田國寛: "医学のあゆみ別冊「検査リステイング-日常診療における臨床検査の活用法」" 医歯薬出版, 424 (1994)
