ミトコンドリア脳筋症の発症機序に関する分子生物学的研究

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04670151
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 太田 成男 自治医科大学, 医学部, 助教授 (00125832)
• Keywords: tRNA / ミトコンドリア / ミトコンドリア脳筋症 / MELAS / 点変異 / 培養細胞 / ミトコンドリアDNA

Research Abstract

ミトコンドリアDNA(mtDNA)の変異が原因であるミトコンドリア脳筋症では、発症するには変異mtDNAが増加4なければならない。mtDNAの点変異が原因のMELASにおける発症機序を探るためには、何故変異mtDNAが増加するかを明らかにする必要がある。MELAS患者筋細胞をSV40DNAで形質転換し、クローン化した細胞で変異mtDNA94%、正常mtDNA6%を用いた。この細胞をグルコースを含まずピルビン酸とガラクトースを含む培地(DM170)で培養すると大部分の細胞は死滅する。ところが、一ケ月培養を続けると生育する細胞が出現した。この細胞は正常mtDNAの割合は20%に増加していた。そして、DM170で培養を続けるとこの割合は不変であった。ところが、グルコースを含む培地であるHamF12で培養を続けると変異mtDNAの割合が次第に増加し、四ケ月で元の割合にまで回復した。この変化の原因としては、1)細胞内の変異mtDNAの割合が増加する。2)変異mtDNAを多く持つ細胞がより増加する。のふたつの可能性が考えられる。そこで、各段階の細胞を用いて、ミトコンドリア内のタンパク質合成速度を測定した。すると各段階で低分子タンパク質と高分子タンパク質の合成の割合が変化し、1)によるものであることが判明した。したがって、原因は不明であるがMELASの塩基番号3243A-Gの変異をもつmtDNAは見かけ上の複製は正常mtDNAより有利であることが判明した。何故、変異mtDNAが見かけ上の複製に有利であるかは、今後解明する必要がある。

Research Products

• [Publications] 太田 成男: "変異ミトコンドリアtRNAによるミトコンドリア病の発症機序" Cell Science. 8. 714-721 (1992)
• [Publications] 太田 成男: "ミトコンドリアDNAの遺伝情報の発現制御" 神経研究の進歩. 36. 986-992 (1992)
• [Publications] 太田 成男: "ミトコンドリア遺伝子と核遺伝子の関係" 代謝. 29. 209-216 (1992)
• [Publications] 太田 成男: "ミトコンドリア遺伝子点突然変異による疾患" 細胞工学. 11. 47-53 (1992)
• [Publications] Kabayashi,Y.: "The mutant mitochondrial genes in mitochondrial myopathy,encepholopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS)were selectively amplified through generations." J.Inher.Metab.Dis.15. 803-808 (1992)
• [Publications] Tominaga,K.: "Upstream region of a genomic gene for human mitochondrial transcription factor 1" Biochim.Biophys.Acta. 1131. 217-219 (1992)