NODマウスのI型糖尿病発症に関与するMHCクラスII・I-Aβ鎖の解析

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04670285
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮崎 純一 東京大学, 医学部(医), 客員教授 (10200156)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田代 文 東京大学, 医学部(医), 寄付講座教員 (40136213)
• Keywords: I型糖尿病 / NODマウス / トランスジェニックマウス / MHC遺伝子

Research Abstract

NODマウスはヒトI型糖尿病のモデル動物として知られる。交配実験から、疾患感受性遺伝子の1つがMHCに連鎖していることが知られている。本研究の目的は、どのようなMHC遺伝子が疾患発症に関与しているかをトランスジェニックマウスの技術を用いて解析することである。以前に作製したI-A^kを発現するNODトランスジェニックマウスで、糖尿病の発症をサイクロフォスファミド(CY)の存在、非存在下で比較した。また、L^d遺伝子を導入したB6トランスジェニックマウスをNODマウスに戻し交配し、BC1マウスにおける膵島炎の発症を調べた。その結果、I-A^k分子発現により糖尿病発症は完全に抑制されることが示された。ただし、CY誘発による糖尿病は〜20%のマウスに見られた。L^d発現により、膵島炎発症率が〜1/3に減少することが示され、クラスI抗原がI型糖尿病発症に関係していることが示唆された。
NODマウスのAβ鎖は特異な多型性をもち第57番目のアミノ酸は、他のマウスで見られるAspではなくSerとなっている。我々の以前の研究から、57番目のアミノ酸をSerに変えたA_β^k遺伝子を導入したNODマウスでは膵島炎の発症率が上がるというデータがあり、これを確認するため、以前に作製した、クラスII・I-A_β^k鎖遺伝子の第57番目アミノ酸をSerに変えたA^<kM>遺伝子のExon2の5'側半分をA_β^d遺伝子と入れ換えた変異クラスII遺伝子A_β^<d/kM>を作製し、この遺伝子をNODマウスに導入した。その結果、1系統のトランスジェニックマウスが得られた。