4-フェニルテトラヒドロイソキノリンの覚醒剤拮抗作用に関する研究

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04671408
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 小野 秀樹 東京大学, 薬学部, 助教授 (00080200)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503)
• Keywords: 覚醒剤 / メタンフェタミン / 4-フェニルテトロヒドロイソキノリン / ノルアドレナリン / ドパミン / 取り込み阻害 / 放出

Research Abstract

我々は覚醒剤の構造関連化合物である4-フェニルテトラヒドロイソキノリン(4PTIQ)が覚醒剤のアミン放出作用を選択的に抑制することを示してきた。すなわち,4PTIQは脊髄において下行性ノルアドレナリン神経終末からの覚醒剤誘発のノルアドレナリン放出を選択的に抑制し,ラットの摘出肛門尾骨筋において覚醒剤誘発のノルアドレナリン放出を介する筋収縮を抑制した。4PTIQは、さらに側坐核ドパミン放出に対する覚醒剤の促進作用を抑制した。アミン取り込み阻害薬であるコカインやノミフェンシンにはそのような作用は見られないので,4PTIQはアミン取り込み阻害とは異なる機序で覚醒剤の作用を抑制すると考えられる。本研究においては,4PTIQを光学分割し,それぞれの異性体について,ラット肛門尾骨筋の覚醒剤誘発収縮,ラット側坐核ドパミンの覚醒剤誘発放出に対する抑制作用を比較した。メタンフェタミンは肛門尾骨筋において,交感神経の終末よりノルアドレナリンを放出させることにより,筋を収縮させた。本標本において(+)4PTIQ(10^<-7>M)はノルアドレナリン取り込み阻害作用,α_1-受容体遮断作用を示すことなく,メタンフェタミン誘発の筋収縮を抑制した。高濃度の(-)4PTIQ(3×10^<-6>M)は弱いアミン取り込み阻害およびα_1-遮断作用を示し,メタンフェタミン誘発の収縮を抑制した。アミン取り込み阻害薬であるコカインおよびノミフェンシンは強い取り込み阻害作用および弱いα_1-遮断作用を示し,メタンフェタミン収縮を抑制した。以上から,(+)4PTIQは取り込み阻害によらず,メタンフェタミンの作用を抑制することが示された。側坐核におけるメタンフェタミン誘発のドパミン放出に対して,(+)4PTIQは抑制作用を示したが,(-)4PTIQは示さず,(+)4PTIQが覚醒剤の拮抗薬となる可能性が示された。

Research Products

• [Publications] M.Sato,S.Ohta,T.Nagao,M.Hirobe,H.Fukuda,H.Ono: "Amphetamine-Antagonistic Property of 4-Phenyltetra-hydroisoquinoline: Effect on Noradrenaline Release in Spinal Cord Slices" Japan.J.Pharmacol.60. 121-125 (1992)
• [Publications] J.Yamazaki,H.Ono,T.Nagao: "Stimulatory and Inhibitory Effects of Serotonergic Hallucinogens on Spinal Mono and Polysynaptic Reflex Pathways in the rat" Neuropharmacology. 31. 635-642 (1992)
• [Publications] M.Tateyma,S.Ohta,T.Nagao,M.Hirobe,H.Ono: "Effect of 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on Ambulation induced by Methamphetamine Injection into the Nucleus Accumbens in Rats" Neuropharmacology. 32. (1993)