IV型コラゲナーゼ阻害物質の血管新生阻害作用とその応用に関する研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04671425
• Research Institution: THE TOKYO METROPOLITAN INSTITUTE OF MEDICAL SCIENCE
• Principal Investigator: 島村 真里子 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (00124462)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青柳 高明 昭和薬科大学, 衛生化学, 教授 (10159303) ; 芦野 洋美 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (40222608)
• Keywords: IV型コラゲナーゼ / 酵素阻害物質 / 血管新生阻害作用 / CAM法

Research Abstract

血管新生は、病的には固型腫瘍、糖尿病性網膜症および炎症等の疾病に生ずる。従って血管新生を阻害することによって、これらの疾病の防御あるいは治療が期待できる。 故に、強力かつ特異的な阻害物質の出現が待たれている。申請者は、血管新生の初期過程で酵素によって生ずる血管基底膜の破壊に着目し、これに関与するproteaseを阻害することによって血管新生が阻止できると考えた。 そこで、迅速性・多量処理・定量性に富んだ血管新生測定法(CAM法)を確立し、低分子酵素阻害物質を用いて、基底膜の破壊に関与する分解酵素を解明しようとした。その結果、actinoninが、基底膜主要構成成分であるIV型コラーゲンを特異的に分解するIV型コラゲナーゼを強く阻害することによって、用量依存的に血管新生を阻止することを見出し、IV型コラゲナーゼが血管新生に重要な役割を果たしていることを示唆した。 そこで、actinoninの誘導体を合成し、IV型コラゲナーゼ阻害活性と血管新生阻害活性の相関性を検討し、相関係数r=0.920で正の相関を明らかにした。次いで、構造と活性の相関性を解析し、より強力な阻害活性を示す構造を推定した。 本年度は、新たにactinoninを含む強力な阻害物質を合成し、in vitroでの阻害活性を検討した後、in vivo効果を検討した。 その結果、血管新生のin vivoモデルであるdorsal air sac法では血管新生を強く阻止することを示し、また腫瘍移植実験においても腫瘍の定着を阻害することを明らかにし、IV型コラゲナーゼが血管新生過程に深く関与し、IV型コラゲナーゼ阻害物質が血管新生の阻害に有効であることを示した。 これらによって、血管新生を伴う重篤な疾病に対し有効な治療薬の開発の可能性が考えられた。

Research Products

• [Publications] Shimamura,M.: "Novel type hypoxic cell radiosensityzer inhibits angiogenesis." Adv.Antimicrob.Antineoplast.Chemothe.(in press).
• [Publications] Ashino,H.: "Inhibition of angiogenesis by isopropyl fluorophosphate." Adv.Antimicrob.Antineoplast.Chemothe.(in press).
• [Publications] Oikawa,T.: "Inhibition of angiogenesis by staurosporine,a potent protein kinase inhibitor." J.Antibiot.45. 1155-1160 (1992)
• [Publications] "Effect of 15-deoxyspergualin,a microbial angiogenesis inhibitor,on the activities of bovine vascular endothelial cells." Anti-cancer drugs. 3. 293-299 (1992)