白血病幹細胞の増殖機構-特にその分子生物学的機構の解明に関する研究

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04671535
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 室橋 郁生 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (90182146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 陣内 逸郎 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70162823) ; 別所 正美 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (40165519)
• Keywords: 白血病幹細胞 / AML / TGF-β / TNF-α

Research Abstract

(1)TGF-βは、G-CSFによって支持されたAML,CML,myeloid crisis症例の白血病幹細胞の増殖を完全に抑制した。生常例に対しては抑制せず、慢性骨髄増殖性疾患,myelo dysplastic synotreme (MDS)に対してはこれら2群の中間の抑制であった。CMLのIFN-α療法後では、TGF-βの抑制作用は消失傾向を示した。c-myc antisense oligonucleatiob (c-myc As),c-myb AsはG-CSFによって支持された白血病幹細胞の増殖を有意に抑制したが、正常例では抑制を示さなかった。白血病幹細胞に対する抑制作用は、G-CSF,GM-CSF,IL-3,SCFの順で増強した。以上から、TGF-βは“ptimitiue"な前駆細胞を選択的に抑制することが示唆された。TGF-βは、白血病細胞のc-myc,c-myb,c-fos,c-kit,Fas mRNAの発現をさまざまに抑制した。
(2)SCFによって支持された白血病幹細胞の増殖は、anti-GM-CSF,anti-TNF-α,anti-IL-6により完全に阻止された。以上から、GM-CSF,IL-3,SCFは強力な白血病幹細胞に対する増殖刺激作用を有するが、それ単独では支持できず、複数のシグナルが同時に存在することが必要と思われる。
(3)種々のサイトカインに対する中和抗体、c-kit Asを用いた実験から、白血病幹細胞の増殖因子には、主としてauto crineに作用するもの(an-CSF,TNF-α,IL-6)とpara crineに作用するもの(G-CSF,SCF)があることが明らかになった。
(4)TNF-αは、GM-CSF,IL-3により支持された白血幹細胞の増殖を刺激し、G-CSF存在下では著明に抑制し、SCF存在下では増殖を刺激するものと抑制するものがあった。TNF-αは、白血病細胞に於けるFas,c-kit mRNAの発現を増強し、分化の方向に作用すると見られた。TNF-αとTGF-βの“相反する作用について、シグナル伝達系を含めて、より明確にすることを現在の目標としている。

Research Products

• [Publications] I. Murohashi et al: "Growth poteniating acivity of endogenous production of IL-1 and TNF-α in blast cells of acute myeloblastic leukemia." Experimental Hematology, in press.
• [Publications] N. Nara et al: "The in vitro growth patterns and drug sensitvities of leukemic blast progenitors among the subtypes of acutemyeloblastic leuekmia." Experimental Hematology. 20. 904-908 (1992)
• [Publications] 室橋 郁生他: "「造血幹細胞増殖分化の機構の学際的研究」於三島TNF-αによる白血病幹細胞増殖調節機構" 最新医学(1993年2月号 別刷). 48. 156-157 (1993)