1992 Fiscal Year Annual Research Report
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04680169
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
宮崎 香 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 助教授 (70112068)
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| Keywords | メタロプロテアーゼ / 癌 / 転移 / 浸潤 / プロテアーゼインヒビター / ヤリンプロテアーゼ / トリプシン / 細胞外マトリックス |
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| Research Abstract |
多くの研究によって癌の浸潤・転移における種々のマトリックス分解性メタロプロテアーゼ(MMP)の重要性が指摘されている。しかし、細胞外マトリックス(ECM)におけるMMPの活性調節機構については不明な点が多い。本研究では、分泌された不活性なMMPの活性化因子と、MMPに対する天然のインヒビター分子種の分析を行った。
1)ストロムリシン前駆体、コラゲナーゼ前駆体、マトリライシン前駆体はトリプシンによって強く活性化されたが、ゼラチナーゼA,B前駆体は活性化されなかった。両ゼラチナーゼ前駆体はストロムリシンによって効果的に活性化された。2)ヒト膀胱癌細胞EJ-1の培養液から既知のMMPインヒビターであるTIMPとTIMP-2に加え、分子量100k、22k、18kの新しい3種のゼラチナーゼインヒビターを精製した。これらの構造解析の結果から、それぞれ、βアミロイド前駆体蛋白質(APP)、部分的にグリコシル化されたTIMP、トリプシン様酵素によって限定分解を受けて生じた2本鎖TIMP-2と同定された。APPはTIMPやTIMP-2と同様にほとんど全ての癌細胞から分泌された。2本鎖TIMP-2は多くのMMPを阻害したが、APPはゼラチナーゼAのみを特異的に阻害した。
私たちは最近、胃癌細胞を含む多くのヒト癌細胞が膵型トリプシン1を分泌することを見出している。トリプシンは直接的に、あるいはストロムリシン前駆体の活性化を介してMMP前駆体の活性化因子として機能している可能性がある。また、APPは、TIMPやTIMP-2と同様にゼラチナーゼAの重要な活性調節因子であると考えられる。本研究の結果は、ゼラチナーゼAが癌の浸潤・転移だけでなく、Alzheimer痴呆症にも関与することを示唆する。
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[Publications] Y.Kato,et al.: "Induction of 103-KDa gelatinase/type IV collagenase by acidic culture conditions in mouse metastatic melanoma cell lines." J.Biol.Chem.267. 11424-11430 (1992)
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[Publications] N.Koshikawa,et al.: "Multiple secretion of matrix serine proteinases by human gastric carcinoma cell lines." Cancer Res.52. 5046-5053 (1992)
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[Publications] K.Miyazaki,et al.: "Activation of TIMP-2/progelatinase A complex by stromelysin." Biochem.Biophys.Res.Commun.185. 852-859 (1992)
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[Publications] A.Nakashima,et al.: "Structure of Aα chains of human fibrinogen fraction II." Blood Coagul.Fibrin.3. 361-370 (1992)
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[Publications] H.Yasumitsu,et al.: "Comparison of extracellular matrix-degrading activities between 64-kDa and 90-kDa gelatinases purified in inhibitorfree forms from human schwannoma cells." J.Biochem.111. 74-80 (1992)
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[Publications] K.Miyazaki,et al.: "Purification and characterization of a two-chain form of TIMP-2 and a low molecular weight TIMP-like protein." J.Biol.Chem.
