興奮性アミノ酸による神経細胞死を抑制する薬物の研究

1992 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04836029
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 石田 美知子 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠崎 温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Keywords: 興奮性アミノ酸 / 神経細胞死 / 老人性痴呆 / 代謝調節型受容体 / 脳虚血

Research Abstract

興奮性アミノ酸と神経細胞死との関係は、脳虚血後の神経細胞死や水難事故などのケースではほぼ確実なものとなっているが、脳老化の伴う痴呆性疾患やその他の神経難病もかなりの程度その関係が見込まれている。本研究は神経細胞脳死を阻止する薬物を自ら検索し、それを用いて神経細胞死の機序に迫ろうとするものである。新規のピロリドン誘導体のNMDA庶断薬やその他の薬物の作用を検討したが、明快な結論を得るに至らず、計画を中途変更し、最近私どもが発見した2,3の代謝調節型グルタミン酸アゴニストの作用の検討に入った。これらのアゴニストは2-(カルボキシサイクロプロピル)グリシンの誘導体であり、その立体配座を伸展型に固定した化合物である。ラットの脊髄標体制は脊髄反射の単シナプス性興奮を極めて低い濃度で抑制し、神経終末からの神経伝達物質の遊離を調節する生理機能が明らかになった。脳虚血による神経細胞死は大量のグルタミン酸が海馬領域より遊離する結果であることが報告されており、このグルタミン酸遊離を抑制すれば虚血性神経細胞死の発現は抑制することが期待できる。また、カイニン酸は著しいグルタミン酸の遊離を起こすことが知られており、この遊離されたグルタミン酸とカイニン酸との協同作用が神経細胞死に関係することも否定できない。最近私どもが発見した代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの一つDCG-IVをカイニン酸とともに脳室内投与すると、カイニン酸による初期の痙攣症状はかなりの程度軽減された。一方、ラット4血管結紮法による虚血では、海馬領域に明らかな神経細胞死抑制を示すケースが認められている。これらの結果が実験誤差なのか真の結果なのかを現在検討中である。

Research Products

• [Publications] Kwak,S.: "Acromelic acid,a novel kainate analogue,induces longlasting paraparesis withs elective degeneration of interneuronsi n the rat spinal cord" Experimental Neurology. 116. 145-155 (1992)
• [Publications] Kwak,S.: "New,potent kainate derivatives:comparison of their affinity for ^3H-Kainate and ^3H-AMPA binding sites." Neurosci.Lett.,. 139. 114-117 (1992)
• [Publications] Hashimoto,K.: "Configurational variants of hydroxyphenylkainoids:Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg.Med.Chem.Lett.,. 2. 743-746 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist:pharmacological difference between rat central neruones and crayfish neuromuscular junctions." Comp.Biochem.Physiol.,. 103C. 13-17 (1992)
• [Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine:novel conformationally restricted glutamate analog." Bioorg.Med.Chem.Lett.,. 3. 15-18 (1993)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and Pharmacological probes for neuroscience research." Acta Neurobiol.Exp. in press.
• [Publications] 石田 美和子: "Annual Review 神経1992" 中外医学社, 360 (1992)
• [Publications] 篠崎 温彦: "生物薬科学実験講座全17巻 「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Neuroreceptors,lon Channels and the Brain" Elsevier Science Publishers, 234 (1992)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Maturation Phenomenon in Cerebral lschemia" Springer-Verlag, 208 (1992)