興奮生アミノ酸による神経細胞死を抑制する薬物の研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04836029
• Research Institution: The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 石田 美知子 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠崎 温彦 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Keywords: 代謝調節型グルタミン酸受容体 / 神経細胞死 / 興奮性アミノ酸 / カイニン酸 / 痙攣

Research Abstract

今までは代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)の選択的アゴニストとして、(1S,3R)-ACPDという、それ程強力でないアゴニストしか存在しなかったが、L-CCG-I、DCG-IV、cis-MCG-Iなどの新しいmGluRアゴニストが、本研究により新たに見いだされた。ラット脳室内にDCG-IV(100pmoles)を単回適用し、カイニン酸5mg/kgを全身投与すると、神経学的な症状観察では、カイニン酸による中枢興奮作用がある程度軽減するように思えた。カイニン酸の作用を確実に軽減させるために、生体内埋めこみ用浸透圧ポンプにより、DCG-IVをラット側脳室内に持続注入(15hr)しておいて、そこにカイニン酸を2nmoles/rat側脳室に適用して、ラットの症状を観察したところ、痙攣発生を顕著に抑制するケースが認められた。更に、DCG-IVの投与量を変動させて(24-240pmoles/hr)、定量的に実験を行った結果、用量依存性にlimbic seizuresの発生を抑制することが判明した。しかも、極めて低い用量で有効であり、痙攣抑制にほぼ対応して、海馬CA3や扁桃核におけるカイニン酸誘発神経細胞死の発現頻度を有意に低減させた。バルビタールのように、麻酔作用によって意識が喪失するような薬物が、カイニン酸による痙攣や神経細胞死を抑えることは既に判明しているが、意識の低下を伴なわずにカイニン酸の激烈な中枢興奮作用を抑える薬物は、少なくとも現在では極めて稀である。今までのグルタミン酸の生理作用に関する研究は、主として、イオンチャネル型受容体を中心にして行われてきたが、このような作用を持つmGluRアゴニストが出現したことは神経細胞死の今後の研究を進める上で画期的なことである。

Research Products

• [Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycines.Novel conformationally restricted glutamate analogues." Bioorganic & Medi.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta.Neurobiol.Exp.53. 43-52 (1993)
• [Publications] Ouerfelli,O.: "Efficient synthesis of 4-methylene-L-glutamic acid and its analogues." Syn.Lett.6. 409-410 (1993)
• [Publications] Nicoletti,F.: "(2.S,1'R,2'R,3'R)-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine enhances quisqualate-stimulated inositol phospholipid hydrolysis in hippocampal slices." Eur.J.Pharmacol.245. 297-298 (1993)
• [Publications] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the newbornrat isolated spinal cord." Br.J.Pharmacol.109. 1169-1177 (1993)
• [Publications] Nakamura,Y.: "(2S,3S,4R)-2-(Carboxycyclopropyl)glycine,a potent and competitive inhibitor of both glial and neuronal uptake of glutamate." Neuropharmacol.32. 833-837 (1993)
• [Publications] Genazzani,A.A.: "Characterization of metabotropic glutamate receptors negatively linked to adenylyl cyclase in brain slices." Brain Res.622. 132-138 (1993)
• [Publications] Ishida,M.: "A new metabotropic glutamate receptor agonist:Developmental change of its sensitivity to receptors in the newborn rat spinal cord." Neurosci.Lett.160. 156-158 (1993)
• [Publications] Raghavan,S.: "Synthesis of L-2-(2-carboxy-4-metylenecyciopentyl)glycines(CPGs)Novel conformationally restricted glutamate analogues." Tetrahedron Lett.34. 5765-5768 (1993)
• [Publications] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体研究の進歩" 臨床分子医学. 1. 539-543 (1993)
• [Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸神経伝達物質とパーキンソン病" 細胞工学. 12. 807-812 (1993)
• [Publications] Ohfune,Y.: "Drug design for neuroscience" Raven Press, 480 (1993)