新規合成方法論を用いたテトロドトキシンの効率的合成研究

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 04J11537
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 磯村 峰孝 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Keywords: 全合成 / テトロドトキシン / ナトリウムチャネル / 神経生物学 / Diels-Alder反応 / 光学活性体 / 立体化学 / 類縁体合成

Research Abstract

テトロドトキシン(以下TTXと略す)は、神経細胞膜に存在するナトリウムチャネルを阻害する性質から、神経生物学における重要な研究ツールとして用いられており、TTXおよび類縁体の供給は合成化学が貢献すべき課題である。本研究は、鍵行程としてDiels-Alder反応を用いることにより、光学活性なTTXの効率的合成法の確立と、それを用いた生物学的応用への展開を目的としている。本年度は、先年度に得られたDiels-Alder成績体を出発物質として、TTXの中心骨格の立体選択的合成のために必要となる、各官能基の立体選択的変換法の確立を目指し検討を行った。
まず、Diels-Alder成績体に含まれる臭素原子を、パラメトキシフェノールの付加脱離反応を用いて酸素原子を導入した後、先年度に報告した方法に従ってTTXのもつシスジオール部位の構築を行った。その後、3置換オレフィンをジオール化して保護した後、パラジウム炭素を触媒として4置換オレフィンの接触還元を行ったところ反応は円滑に進行し、TTX合成に必要な4つの立体化学の制御に成功した。また、上記のジオール化によって導入したシスジオール部位は四酢酸鉛によって容易に切断可能で、対応するシクロヘキサン誘導体を与えることを見いだした。
さらに、分子内Diels-Alder反応を行うのに必要なリンカー部位は、ラクトンを開環することで得られる2級アルコールを脱水して6員環のエノールエーテルとした後、オゾン酸化を用いて酸化的に切断することが可能であることを見いだした。今後は酸化によって得られたアルデヒドを足がかりとして、TTXのもつ窒素原子の導入を行うとともに、上記の知見を合わせてTTXの全合成を達成する予定である。
さらに、Diels-Alder反応前駆体の合成の際、ジオール化の段階でSharplessの不斉ジオール化を行うことで70% eeにて光学活性体を得ることに成功したことから、光学活性TTXの合成へも展開可能であると考えられる。