1993 Fiscal Year Annual Research Report
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05044163
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
北 徹 京都大学, 医学部, 教授 (60161460)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
MICHAEL A. G ハーバード大学, 医学部, 教授
ALAN Chait ワシントン州立大学, 医学部, 教授
上田 之彦 京都大学, 医学部, 助手 (70252434)
久米 典昭 京都大学, 医学部, 助手 (20252455)
横出 正之 京都大学, 医学部, 講師 (20252447)
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| Keywords | 粥状動脈硬化 / VCAM-1 / ICAM-1 / リゾフォスファチジルコリン / 血管内皮細胞 / Cキナーゼ / 酸化LDL |
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| Research Abstract |
我々は、酸化LDLあるいはbeta-VLDLといったatherogenicなリポ蛋白および粥状動脈硬化病変部位にて著明な増加が認められるリン脂質であるリゾフォスファチジルコリン(lyso-PC)に注目し、この極性をもったリン脂質が培養系にて血管内皮細胞を活性化し、単球、リンパ球などの白血球に対する接着分子であるICAM-1,VCAM-1の発現をmRNAのレベルで選択的に誘導し、その結果単球およびそのcell lineの血管内皮細胞への接着を著明に増加させることを初めてみいだしている。Lyso-PCはE-セレクチン、IL-8などの発現には全く効果を及ぼさないことなどの特異的から、以前より知られた血管内皮細胞活性化の刺激であるIL-1,TNFなどのサイトカインあるいはエンドトキンなどとは全く異なるものであることが明らかとなっていた。今回我々はlyso-PCによる遺伝子発現におけるシグナル伝達機構の解明の第一歩として、従来よりよく知られるCキナーゼ(protein kinase C;PKC)の関与を培養ヒト臍帯静脈内皮細胞の系でのICAM-1の発現誘導をモデルとして行った。ICAM-1の発現はモノクローナル抗体を用いた細胞表面での蛋白量の定量、Northern blotによるmRNAの定量により検討した。PKCを活性化するフォルボールエステル(PMA)はICAM-1のみならずE-セレクチンの発現をも誘導し、lyso-PCの効果とは異なっていた。PKCの阻害剤と考えられるstaurosporineはPMA刺激によるICAM-1の発現誘導を著明に抑制したが、lyso-PC刺激による発現誘導は全く抑制しなかった。PMAにて長時間(24時間)刺激しPKCを予めdown-regulateした細胞では、新たなPMA刺激に全く反応しなかったにもかかわらずlyso-PC刺激に反応しICAM-1の発現は著明に増加した。このような結果より、Lyso-PC刺激によるICAM-1の発現誘導はPKCの活性化には依存していないことが示された。現在、そのシグナル伝達機構の詳細に関してはさらに研究を進めている。
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[Publications] Toru Kita,et al.: "Cigarette smoke,LDL and cholesteryl ester accumulation in macrophages." Ann.N.Y.Acad.Sci.686. 91-98 (1993)
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[Publications] Yukihiko Ueda,et al.: "Different expression of modified low density lipoprotein receptors in rabbit peritoneal macropahges and Kupffer cells." Atherosclerosis. 101. 25-35 (1993)
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[Publications] Makoto Tanaka,et al.: "Regulation of apolipoprotein B production and secretion in response to the change of intracellular cholesteryl ester contents in rabbit hepatocytes." J.Biol.Chem.268. 12713-12718 (1993)
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[Publications] Noriaki Kume,et al.: "Lysophosphatidylcholine transcriptionally induces growth factor gene expression in cultured human endothelial cells." J.Clin.Invest.93. 907-911 (1993)
