細胞分化の決定と癌遺伝子の役割

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05151008
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 帯刀 益夫 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (10099971)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 光生 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (00212225) ; 北村 幸彦 大阪大学, 医学部, 教授 (70028520) ; 井川 洋二 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (40085618) ; 山本 雅之 東北大学, 医学部, 講師 (50166823) ; 石井 俊輔 理化学研究所, ライフサイエンス筑波研究センター, 主任研究員 (00124785)
• Keywords: c-myc / c-myb / c-maf / c-kit / 細胞分化 / 癌遺伝子 / ES細胞

Research Abstract

細胞分化の決定における癌遺伝子の役割について、特徴ある細胞分化系において、癌遺伝子産物が細胞分化の制御にどのように関与するかの分子機構を解析した。まず、c-MycやIdなどHLHモチーフをもつ転写制御因子が血球分化の決定に負の因子として働くことを示し、これらと直接相互作用をする因子の遺伝子クローニングを行い、MIDA1と呼ぶ遺伝子を得た。MIDA1は分化の決定時にその発現が転換し、増殖の正の制御因子として働くことを示した(帯刀)。c-Mybと直接結合して負の調節をする因子Lassinをクローニングし、これが増殖の制御をすることを示した(石井)。赤血球分化の特異的転写因子であるNF-E2は、45kd蛋白とmaf癌遺伝子産物とが会合して配列特異的にDNAに結合して転写の制御を行うことを明らかにした。また、同じく赤血球特異的転写因子であるGATA-1の造血幹細胞から分化する際の発現のパターンを解析した(山本)。胚性幹(ES)細胞からin vitroで造血細胞へ分化誘導できる系の開発を行い、多分化能をもち、赤血球へと分化誘導可能な細胞株を樹立した(井川)。白斑,貧血,不妊などの症状を示す変異マウスの原因遺伝子であるc-kit(受容体型癌遺伝子)とそのリガンドであるSlの変異を遺伝子レベルで詳しく解析し、多様な変異のパターンがあることを示した(北村)。

Research Products

• [Publications] Shoji W.: "The helix-loop-helix protein Id inhibits differentiation of murine erythroleukemia cells." Journal of Biological Chemistry. 269. 5078-5084 (1994)
• [Publications] Sasaki N.: "Lassin:a leucine repeat-associated inhibitor of Myb." Genes & Development. (in press). (1994)
• [Publications] Igarashi K.: "Regulation of transcription by dimeraization of erythroid factor NF-E2 p45 with small Maf proteins." Nature. (in press). (1994)
• [Publications] Yamamura Y.: "Erythropoietin receptor and interleukin-2 receptor use different downstream signaling pathways for proliferation and apoptosis-block." Leukemia. (in press). (1994)
• [Publications] Tsjimura T.: "Ligand-independent activation of c-kit receptor tyrosine kinase in a murine mastcytoma cell line P-815 generated by a point mutation." Blood. (in press). (1994)
• [Publications] Bae S.C.: "Isolation of PEBP2 αB cDNA representing the mouse homologue of human acute myeloid leukemia gene,AML1." Oncogene. 8. 809-814 (1993)