癌増悪因子とその制御に作用する制癌物質の研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05151070
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 石塚 雅章 (財)微生物化学研究会, 化学療法研究所, 副所長 (80159722)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 洋一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606) ; 及川 勉 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法部, 主任研究員 (40120141) ; 小宮山 寛機 北里研究所, 研究部, 次長 (00106676) ; 井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部, 講師 (60213253) ; 岡田 信子 国立がんセンター研究所, 生物学部, 主任研究員 (70194363)
• Keywords: 制癌物質 / 癌抑制遺伝子 / 情報伝達系 / 血管新生 / 活性化酸素 / 転移 / 細胞外マトリックス / 血小板産生

Research Abstract

癌化学療法を発展させるためには新しい制癌剤の開発が望まれている。そのためには進歩の著しい研究分野の成果を基に、制癌物質の探索を行なうことが重要である。本年度は以下の研究成果を挙げた。癌遺伝子によって癌化した細胞の増殖を特異的に抑制するアザチロシンによって誘導されたリバータント細胞に発現したCa結合蛋白質の遺伝子であるCa-31を、c-Ha-rasでトランスフォームしたNIH3T3細胞に組み込んだところ、リバータント細胞が誘導されることを明らかにした。多剤耐性癌細胞にM-CSF遺伝子を導入することによりtumorigenicityの低下することを見いだした。細胞情報伝達系に重要なチロシンフォスファターゼの阻害物質が癌細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした。血管新生阻害を標的に制癌物質を探索し、微生物生産物ラディシコールにその作用を見いだした。ラディシコールは卵漿尿膜の血管新生を200ng/eggで阻害し、その誘導体ジパルミトイル・ラディシコールは自家癌および移植癌の増殖を抑制することを見いだした。細胞内に活性化酸素を産生させ癌細胞を選択的に障害させる物質を微生物産物中に探索し、3種の新規物質を発見した。これらの物質の細胞障害活性は活性酸素消去物質ジチオスレイトールで抑制され、その効果が確かめられた。癌転移阻害物質を癌細胞の細胞外マトリックスへの接着阻害物質の中に探索し新規物質サイトスタチンを発見した。本物質はB16黒色腫細胞の実験転移を著明に抑制した。活性化T細胞に結合しリンフォカイン産生を増強するコナゲニンが制癌物質によって減少した末消血中血小板数を正常化し、各種制癌剤の効果を改善することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Ueno,M.: "IC101,Extracellular matrix antagonist produced by Streptomyces sp.MJ202-72F3" J.Antibiotics. 46. 1658-1665 (1993)
• [Publications] Kawatsu,M.: "Effect of conagenin in tumor bearing mice." J.Antibiotics. 46. 1692-1698 (1993)
• [Publications] Imoto,M.: "Dephostatin,a movel protein tyrosine phosphatase inhibitor produced by Streptomyces.I." J.Antibiotics. 46. 1342-1346 (1993)
• [Publications] Kakeya,H.: "Dephostatin,a novel protein tyrosine phosphtase inhibitor produced by Streptomyces.II." J.Antibiotics. 46. 1716-1719 (1993)
• [Publications] Ogawara,H.: "An inhibitor of inositor‐phospholipid specific phospholipase C." Biochim.Biophys.Acta.1175. 289-292 (1993)
• [Publications] Ogawara,H.: "Inhibitors of diacylglycerol kinase from Drechslera sacchari." J.Antibiotics. (1994)
• [Publications] Saiki,I.: "Anti‐metastatic effect by anti‐adhesion therapy with cell adhesive peptide of fibronectin in combination with anticancer" Jpn.J.Cancer Res.84. 326-335 (1993)
• [Publications] Oikawa,T.: "Radicicol,a microbial cell differentiation modulator,inhibits in vivo angiogenesis." Eur.J.Pharmacol.241. 221-227 (1993)
• [Publications] Oikawa,T.: "Inhibition of angiogenesis by erbstatin,an inhibitor of tytosine kinase." J.Antibiotics. 46. 785-790 (1993)
• [Publications] Hayakawa,Y.: "Structure of a novel 60‐membered macrolide,quinolidomicin Al." J.Am.Chem.Soc.115. 3014-3015 (1993)
• [Publications] Heike,Y.: "M‐CSF gene transduction in multidrug‐resistant human cancer cells to enhance anti‐P‐glycoprotein antibody‐dependent macrophage‐mediated cytotoxicity." Int.J.Cancer. 54. 851-857 (1993)
• [Publications] Hayakawa,Y.: "Quinoliodomicins A1,A2 and B1,novel 60‐membered macrolide,antibiotics.I.Taxonomy,fermentation,isolation,physico‐chemical properties and biological activity." J.Antibiotics. 46. 1557-1562 (1993)