1993 Fiscal Year Annual Research Report
ATL治療薬をめざしたHTLV-1プロテアーゼ阻害剤のデザイン
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05152124
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
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| Keywords | ATL治療薬 / HTLV-1プロテアーゼ / 基質遷移状態概念 / プロテアーゼ阻害剤 / ペプチドミミック / 分子設計 / ペプチド合成 / キノスタチン-272 |
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| Research Abstract |
我々は,基質遷移状態に着目してそのミミックをデザインするという新しく理論的な方法を用いて高血圧治療薬として有望なレニン阻害剤,エイズ治療薬として有望なHIVプロテアーゼ阻害剤の合成に成功したので,この有用な方法を,HTLV-1プロテアーゼ阻害剤のデザインに応用し,基質のtransition-state analogと酵素の相互作用の解析から阻害剤を分子設計し,それに基づいてペプチドmimicを合成することにより,メカニズムの明確な抗ATL薬の開発をめざして以下の研究を行った.
1.HTLV-1プロテアーゼの合成.HTLV-1プロテアーゼの合成は我々が開発した希釈メタンスルホン酸をalpha-アミノ保護基切断に使用する固相合成法で,現有のペプチド自動合成機により行なっている.また純度の高い酵素を得るため精製しやすいビオチン誘導体の合成も行っている.
2.基質の合成.基質として以下の各種ペプチドを合成した.p19/p24(Pro-Gln-Val-Leu-Pro-Val-Met-His),p24/p15(Thr-Lys-Val-Leu-Val-Val-Gln-Pro).
3.阻害剤の合成.基質遷移状態誘導体の概念に基づいたHTLV-1プロテアーゼ阻害剤の合成法を確立するため,同族のHTLV-1プロテアーゼ阻害剤の分子設計の方法論を確立した.すなわち,基質の切断部位の遷移状態ミミックとしてアロフェニルノルシタチンを導入した阻害剤キノスタチン-272を合成し,これが,高い酵素阻害活性と優れた抗ウイルス活性を持ち細胞毒性も低いことを示した.また光学異性体も各種合成し活性中心における立体構造の重要性も示した.この結果を基に,HTLV-1プロテアーゼに特徴的な基質の切断部位Leu-ProおよびLeu-Val(Pl-Pl′)のアミド結合をイソステリックなヒドロキシメチルカルボニル型[CHOH-CO-NH]に変換した遷移状態誘導体を合成した.
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Seiji Kageyama: "In vitro anti-HIV activity of transition-state minetic HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine." Antimicrob.Agent Chemother.37. 810-817 (1993)
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[Publications] Akiko Kiriyama: "Pharmacokinetic study of a tripeptide HIV-1 protease inhibitor,KNI-174,in rats after intravenous and intraduodenal administrations." Biopharmaceut.Drug Disposition. 14. 199-207 (1993)
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[Publications] 木曽 良明: "キノスタチン(KNI)-272-理論的にデザインされたトリペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤-" 日本臨床. 51. 139-145 (1993)
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[Publications] Akiko Kiriyama: "Comparison of a new orally petent tripeptide HIV-protease inhibitor(anti-AIDS drug)based on pharmacokinetic characteristics in rats after intravenous and intraduodenal administrations." Biopharmaceut.Drug Disposition. 14. 697-707 (1993)
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[Publications] Ryohei Kato: "Solution structure of HIV-1 protease-allophenylnorstatine derivative inhibitor complex obtained from molecular dynamics simulation." Chem.Pharm.Bull.42. 176-178 (1994)
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[Publications] 木曽良明: "HTVプロテアーゼ阻害剤の理論的なデザイン-ペプチド化学を基盤とした創薬研究." フアルマシア. 30. 246-248 (1994)
