テトラサイクリン系抗生物質の不斉全合成

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05234230
• Research Institution: Waseda University
• Principal Investigator: 竜田 邦明 早稲田大学, 理工学研究科, 教授 (40051627)
• Keywords: テトラサイクリン / 不斉全合成 / 不斉マイケル / 糖質 / 分子内[3+2]環状付加

Research Abstract

テトラサイクリン系抗生物質は、四大抗生物質の一つとして非常に広く実用されたが、有機合成化学的にも、その構造の複雑さもあって、はやくから注目され、1962年のR.B.Woodwardらの最初の全合成以来、数グループがその全合成に成功している。しかし、それらの全合成はすべてラセミ体の合成であり、天然型の光学活性体の全合成は、形式全合成を含めて未だに報告されておらず、困難とされてきた。そこで、本研究の主目的は、代表物質であるテトラサイクリンの光学活性体の不斉全合成であり、そのための方法論の開発にある。糖質を不斉炭素として用いる系き1と、不斉マイケル付加反応を鍵反応として用いる経路2の二つの合成経路を検討した。経路1(A環+CD環)として、まず、CD環ユニットの合成を行った。1,5-ジヒドロキシナフタレンに安息香酸を作用して得られるキノン誘導体を還元および臭素化して後、MeMgBrを反応させて、3級アルコールを得た。これをオゾン酸化後、ピリジン中SOCl_2と処理して芳香族化させ、さらに、ジオールをイソプロピリデン化して、CD環ユニットに相当するブロモナフタレン誘導体を得た。つぎに、A環ユニットの合成を行った。D-マンノースから得られる分枝糖を経てオレフィンを有するオキシムを得た。これに、NaClOを作用させて相当するニトリルオキシドを形成させ、オレフィンとの分子内[3+2]環状付加反応を立体選択的に起こさせて、シクロヘキサノール誘導体を得た。これは、ラネ-ニッケル存在下の還元によりポリヒドロキシ体に導かれ、さらに、A環ユニット前駆体に導かれた。今後、上述のCDユニットとの結合条件を検討する予定である。別に、経路2(光学活性ニトロ酢酸エステル+BCD環)として、Gurevichらの方法に従って合成されたBCD環ユニットにニトロ酢酸の種々の光学活性誘導体をマイケル付加させた。その結果、ニトロ酢酸の(-)-8-フェニルメントールエステルが比較的有効な立体選択性を与えることが判明した。すなわち、付加体を脱水して得られる化合物について、エナンチオおよびジアステレオ選択性を検討した。

Research Products

• [Publications] Kuniaki Tatsuta: "Synthesis and characterization of a 14-membered polyketide lactone." Tetarahedron Letters. 34. 4957-4960 (1993)
• [Publications] Kuniaki Tatsuta: "Synthetic studies on naphthopyrans from a polyketide lactone." Tetarahedron Letters. 34. 4961-4964 (1993)
• [Publications] Kuniaki Tatsuta: "A practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino)acetic acid." Tetrahedron Letters. 34. 6423-6426 (1993)
• [Publications] Kuniaki Tatsuta: "Total synthesis of chlorinated phenylpyrrole antibiotics,(+)- and (-)-neopyrrolomycins." Tetrahedron Letters. 34. 8443-8444 (1993)
• [Publications] Kuniaki Tatsuta: "A synthesis and structural confirmation of 3,5-bis(2-alkylimidazol-4-yl)-1,2,4-trithiolanes." Heterocycles. 38. 51-54 (1994)
• [Publications] Kuniaki Tatsuta: "One-step synthsis of a pyroglutamyl peptidase inhibitor, pyrizinostatin, from 2-methylfervenulone." Journal of Antibiotics. 47. 925-926 (1994)