遺伝性ライソゾーム病における変異遺伝子発現機序の解析

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05253222
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 鈴木 義之 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 副所長 (90010389)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石井 達 東京都臨床医学総合研究所, 臨床遺伝学, 研究員 (00222935) ; 伊藤 孝司 東京都臨床医学総合研究所, 臨床遺伝学, 研究員 (00184656) ; 大竹 明 東京都臨床医学総合研究所, 臨床遺伝学, 研究員 (00203810) ; 大島 章弘 東京都臨床医学総合研究所, 臨床遺伝学, 研究員 (20203763) ; 桜庭 均 東京都臨床医学総合研究所, 臨床遺伝学, 研究員 (60114493)
• Keywords: ガラクトシアリドーシス / beta-ガラクトシダーゼ / シアリダーゼ / 保護蛋白質 / カルボキシペプチダーゼ / 遺伝子変異

Research Abstract

本年度は、beta-ガラクトシダーゼ活性発現の制御に関与する蛋白質の遺伝子変異による病気(ガラクトシアリドーシス)の病態解析を行った。この蛋白質は、仮に保護蛋白質と呼ばれているが、ライソゾームに存在するbeta-ガラクトシダーゼ並びにシアリダーゼの活性発現に関与し、同時にそれ自体、カルボキシペプチダーゼ、デアミダーゼ、エステラーゼなどの酵素活性をもつ。これまでに6種の異なった変異遺伝子が同定された。エキソン7のスプライスドナー部位の1塩基置換による変異SpDEx7は、日本人の遅発症例に存在し、特に成人例はすべてこの変異のホモ接合体であることが明らかになった。この変異によりスプライシングの異常をおこした蛋白質は、全く機能を失うが、変異が存在するにもかかわらず正常のスプライシングにより機能をもつ蛋白質も10%程度合成され、それが病気の軽症化につながることが分かった。他の4つの1塩基置換(Q49R、W65R、S90L、Y395C)は全く機能を消失した蛋白質を発現し、重症例に検出された。白人の遅発軽症例で発見された変異Y249Nは、検出し得る量の前駆体並びに成熟体蛋白質を発現していた。この結果により、変異の質と発現蛋白質の量、そしてガラクトシアリドーシス症例の重症度との間に密接な関係のあるとの結論を得た。

Research Products

• [Publications] Suzuki Y,Oshima A: "A beta-galactosidase gene mutation identified in both Morgrio B disease and infautile GM1-gangliosidesis" Human Genetics. 91. 407- (1993)
• [Publications] Takiyama J,et al: "Characterization of an anti-beta-galactosidese antibody recognizing a precusor but not a mature buzyme in solution" Biochem Biophys Res Commun. 193. 526-531 (1993)
• [Publications] Shimamoto M,et al: "Protection protein gene mutations in galactosialidosis" J Clin Invest. 91. 2393-2398 (1993)
• [Publications] Ishii S,et al: "Characterization of a mutant alpha-galactosidase gene product for the late-ouset cardiar form of Fabry disease" Biochem Biophys Res Commun. 197. 1585-1589 (1993)
• [Publications] Itoh K,et al: "Immuofluoses were imajiuy diagliosis of Fabry disease hetero-zygolos using cougocal laser scanning microscogy" Clin Geut. 44. 302-306 (1993)
• [Publications] Oshima A,et al: "Intorcellular processing and maturation of mutant gene products in hereditary beta-galactosidase deficiency beta-galactosidesis" Hum Genet. 93. 109-114 (1994)
• [Publications] Suzuki Y,et al: Elsevier Science lubl,Amsterdaw27HC01:New Treuds in Pediat Neurology, 338 (1993)
• [Publications] 近藤喜代太郎、鈴木義之 (編): "神経症患の遺伝学" 金原出版、東京, 508 (1993)