赤血球造血因子の多面的生理作用と生合成の制御に関する研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05403030
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 佐々木 隆造 京都大学, 農学部, 教授 (60077378)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永尾 雅哉 京都大学, 農学部, 助手 (10237498)
• Keywords: エリスロポエチン / 中枢神経系 / アストログリア / ニューロン / グルタミン酸毒性 / 脳虚血 / 海馬 / 大脳皮質

Research Abstract

エリスロポエチン(EPO)は赤血球前駆細胞に作用してその分化・増殖を促進する糖タンパク質である。EPOは腎臓で合成され血流を介して造血組織(骨髄や脾臓)で作用する。すなわち内分泌様式で作用する細胞増殖促進因子である。しかし、中枢神経系には腎臓とは別にEPO生産部位があることを証明した。アストログリア細胞がEPOを生産することを発見し、EPOは中枢神経系では傍分泌様式で神経細胞に作用する可能性を示した。アストログリアによるEPOの生産は低酸素により促進され、その促進はmRNAレベルの上昇によるものである。神経アストログリアによるEPOの生合成は、酸素、インスリン、インスリン様細胞増殖因子(IGF-I、IGF-II)により調節されていることを発見した。
EPO受容体が海馬及び大脳皮質に発現していること、更にこれらの部分から調製し培養した神経細胞にEPO受容体が発現していることを免疫染色法及びRT-PCR法により証明した。そこで、神経細胞へのEPOの作用を検討した。その結果、EPOはグルタミン酸毒性による細胞死より神経細胞のを保護する作用があることを発見した。EPO合成が低酸素により誘導されることを考えあわせると、EPOは脳虚血による神経細胞死を保護するという重要な機能を持つことになる。EPOの神経細胞保護作用はカルシウムの流入により発現されていることを証明した。

Research Products

• [Publications] Shinya Matsumoto: "Characterization of a human glycoprotein (ertyropoietin) produced in cultured tobacco cells." Plant. Mol. Biol.27. 1163-1172 (1995)
• [Publications] Masaya Nagao: "N-Glycosylation-defective receptor for erythropoietin can transduce the ligand-induced cell proliferation signal." FEBS Lett.373. 225-228 (1995)
• [Publications] Masaya Nagao: "Erythropoietin processing in erythropoietic system and central nervous system." Cytotechnol.18. 83-91 (1995)
• [Publications] 増田 誠司: "神経系に作用するサイトカインとそのレセプター" 化学と生物. 33. 437-446 (1995)
• [Publications] Emi Morishita: "Anti-erythropoietin receptor monoclonal antibody : Epitope mapping, quantification of the soluble receptor, and detection of the solubilized transmembrane receptor and the receptor-expressing cells." Blood. (印刷中). (1996)