1993 Fiscal Year Annual Research Report

新規微小管機能制御物質の探索・開発と制御の分子認識機構の解明

Research Project

Project/Area Number	05453178
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	岩崎成夫東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	白井隆一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80183838)
Keywords	チューブリン / 微小管機能制御物質 / 分子認識 / リゾキシン / フォモプシン / ウスチロキシン
Research Abstract	我々は、過去数年に亘るこの領域での研究実績を基盤として、新規微小管機能制御物質を微生物資源より探索し、作用機作を分子レベルで解析するとともに、天然物を"lead"とした分子設計による新規活性化合物の創製、さらに、この結果より得た知見を基にして、薬剤-チューブリン間の分子認識機構の解析をしてきた。本研究では、稲こうじより単離し、強いチューブリン重合阻害活性を持つウスチロキシンAのチューブリン上の結合部位が、リゾキシン/メイタンシン部位に一致することを明らかにした。さらに、稲こうじより類縁体の検索を行って、ウスチロキシンB-Dを単離・構造決定し、これらが、同様に強いチューブリン重合阻害活性を示すことも確認した。リゾキシン/メイタンシン部位に結合するフォモプシンとウスチロキシンは共通の13員環状構造を持ち、この部分構造がチューブリンとの相互分子認識で重要と考えられるため、この部分構造を構築し必要構造要素を明らかにすべく合成法を開発中である。一方、コルヒチン部位に結合するコンブレタスタチンA_4をリードとするアザ類縁体を設計・合成したが、その中でトリメトキシベンジルアニリン系化合物に高い抗チューブリン活性および細胞毒性が認められた。現在、これら化合物の抗腫瘍活性を検討すると共に、コルヒチン部位の解明および微量チューブリンの精製に資するべく、チューブリンに活性なN-置換ベンジルアニリン誘導体の置換基として光アフィニテイー標識用官能基およびアフィニティークロマト用官能基の導入を試みている。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Nakada M.et al.: "The first total synthesis of the antitumor macrolide rhizoxin:Synthesis of the key building block" Tetrahedron Lett.34. 1035-1038 (1993)
[Publications] Nakada M.et al.: "The first total synthesis of the antitumor macrolide rhizoxin." Tetrahedron Lett.34. 1039-1042 (1993)
[Publications] Sawada T.et al.: "Identification of the fragment photoaffinity-labeled with azidodansyl-rhizoxin as Met-363〜Lys-379 on β-tubulin" Biochem.Pharanacol.45. 1387-1394 (1993)
[Publications] Sawada T.et al.: "A fluorescent broke and a photoaffinity labeling reagents to study the building site of maytansin and rhizoxin on tubulin" Biocongugate Chemistry. 4. 284-289 (1993)
[Publications] Li Y.et al.: "Interaction of a marine toxin dolastatin 10 with porcine brain tubulin:Competitive inhibition of rhizoxin and phomopsin binding" Chemieo-Biol.Interaction. (印刷中).
[Publications] Shirai R.et al.: "Synthesis and anti-tubulin activity of azo-comhretastatins" Bioorg.Med.Chem.Lett.4. 699-704 (1994)

1993 Fiscal Year Annual Research Report

新規微小管機能制御物質の探索・開発と制御の分子認識機構の解明

Principal Investigator

岩崎 成夫 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326)

Research Products

[Publications] Nakada M.et al.: "The first total synthesis of the antitumor macrolide rhizoxin:Synthesis of the key building block" Tetrahedron Lett.34. 1035-1038 (1993)

[Publications] Nakada M.et al.: "The first total synthesis of the antitumor macrolide rhizoxin." Tetrahedron Lett.34. 1039-1042 (1993)

[Publications] Sawada T.et al.: "Identification of the fragment photoaffinity-labeled with azidodansyl-rhizoxin as Met-363〜Lys-379 on β-tubulin" Biochem.Pharanacol.45. 1387-1394 (1993)

[Publications] Sawada T.et al.: "A fluorescent broke and a photoaffinity labeling reagents to study the building site of maytansin and rhizoxin on tubulin" Biocongugate Chemistry. 4. 284-289 (1993)

[Publications] Li Y.et al.: "Interaction of a marine toxin dolastatin 10 with porcine brain tubulin:Competitive inhibition of rhizoxin and phomopsin binding" Chemieo-Biol.Interaction. (印刷中).

[Publications] Shirai R.et al.: "Synthesis and anti-tubulin activity of azo-comhretastatins" Bioorg.Med.Chem.Lett.4. 699-704 (1994)

岩崎成夫東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326)